S1P2受体途径促大鼠血管内皮细胞衰老的作用和机制研究

衰老是心血管疾病的独立风险因子，衰老所致的血管内皮功能障碍，在心血管疾病的发生发展过程中起着重要作用；我们前期的研究发现，在体外培养的人脐静脉内皮细胞衰老模型中，S1P2受体的表达明显上调，S1P主要经S1P2受体，通过Rho-ROCK-PTEN信号通路介导，导致体外培养的衰老内皮细胞功能明显降低。本项目拟通过检测幼年、青年和老年大鼠肺微血管内皮细胞S1P2受体的表达和细胞功能的差异，进一步阐明体内自然衰老的血管内皮细胞功能障碍与S1P2受体表达的相关性；以及通过阻断老年大鼠的血管内皮细胞S1P2受体的表达，观察对血管通透性和衰老内皮细胞的功能改变的影响，从而揭示S1P2受体信号分子是否介导自然衰老的血管内皮细胞的功能变化；通过阻断老年大鼠的血管内皮细胞S1P2受体信号通路中的相应信号分子，如应用ROCK拮抗剂处理，评价对衰老内皮细胞的功能影响，为预防和治疗老年心血管疾病提供侯选靶标。

衰老是血管疾病的独立风险因子，衰老所致血管内皮功能障碍在血管疾病的发生发展过程中起着至关重要的作用。研究衰老所致内皮细胞功能障碍的机制是研究血管衰老的基础，是预防和降低血管疾病发病率和死亡率的关键所在。血浆中的1-磷酸鞘氨醇通过与内皮细胞表面的主要3种受体S1P1、S1P2和S1P3结合，激活不同的细胞内信号途径而产生广泛的生物学效应，包括细胞的增殖、凋亡、迁移、分化、血管生成和创伤愈合等，对内皮细胞功能产生极为重要的影响。本项目通过研究衰老过程中血管内皮细胞S1P受体的表达和细胞的趋化、形态发生、损伤愈合反应、增殖和凋亡等功能的变化，发现S1P2受体在血管内皮细胞衰老过程中高表达与内皮细胞功能变化存在相关性；进一步通过调控血管内皮细胞相应的S1P2受体表达，检测对内皮细胞衰老过程中的功能影响；结果观察到，沉默衰老血管内皮细胞S1P2受体表达，可以恢复内皮细胞的趋化、形态发生、损伤愈合反应等功能；同时，为探讨S1P受体途径在内皮细胞衰老过程中的作用机制，通过检测青年和老年大鼠的肺微血管内皮细胞PTEN和Rac的活性变化。结果发现老年大鼠内皮细胞PTEN活性显著增加，而Rac的活性则明显降低。本研究表明：衰老血管内皮细胞功能障碍与S1P2受体表达上调相关，衰老内皮细胞可能通过上调S1P2受体的表达，激活下游的PTEN，抑制Rac活性，从而调控衰老内皮细胞的趋化、形态发生、损伤愈合反应、增殖和凋亡等功能变化。本研究揭示了S1P2受体信号通路介导衰老所致血管内皮细胞的功能障碍，这为预防和治疗血管疾病提供了理论依据。