联苯环辛二烯类木脂素预防蒽环类药心肌毒性的机理研究

肿瘤化疗的两个主要障碍是肿瘤的多药耐药性和化疗药的毒副作用。我们在前期研究中发现并率先报道联苯环辛二烯类木脂素具有克服肿瘤多药耐药性的功能及其机理。我们进一步证明了该类化合物的主要成员五味子乙素能预防蒽环类药物引起的心肌毒性并发现其作用机理部分与其激活细胞内谷胱甘肽氧化还原循环有关，后者中和由蒽环类药物半醌单电子循环产生的过氧化物。然而这不能解释五味子乙素为何能预防阿霉素激活蛋白酶calpain/calpstatin系统导致的心肌纤维破坏。本研究将用体内外试验观察几种主要的联苯环辛二烯类木脂素干预蒽环类药物引起的calpain/calpstatin的激活、转位、表达、及其与肌小节降解的关系，结合其促进细胞内谷胱甘肽氧化还原循环，有望较好地解释该类化合物预防蒽环类药物心肌毒性的机理。联苯环辛二烯类木脂素是迄今发现的唯一一类能克服肿瘤多药耐药性并预防蒽环类药物心肌毒性的双功能候选药物。