Insulicolide A的全合成和结构优化

Insulicolide A is a sesquiterpenoid obtained from Aspergillus insulicola (MD10-2) accreting with the Caribbean Sea algae. It possesses significant anti-tumor activity. The compound shows a mean IC50 of 1.1 mg/L towards 60 human cancer cell-lines and this result confirms its broad anti-tumor activity and makes it a good application future. Beside, Insulicolide A has a complicated [6-6-5] poly-cyclic lactone skeleton which possesses 5 continuous chiral centers, including 3 quaternary carbon centers, and a rare para-nitrobenzoic ester on C6 position. The reason of Insulicolide A attracting our research interests are: 1. this natural product shows remarkable anti-tumor activity towards kinds of cancer cell-lines. 2. its structure features including a complicated [6-6-5] poly-cyclic lactone skeleton possessing 5 continuous chiral centers (3 quaternary carbon centers) and a rare para-nitrobenzoic ester.

Insulicolide A是从加勒比海绿藻的共附生真菌曲霉 Aspergillus insulicola (MD10-2)中分离得到的一种倍半萜类化合物，具有显著的肿瘤细胞抑制活性。通过一组对60个人类肿瘤群的抑制活性测试，显示该化合物对60个人类肿瘤群的IC50平均值为1.1 mg／L，此结果充分揭示了该化合物对各类肿瘤细胞的抑制范围之广泛，因而可能具有极好的应用前景。Insulicolide A具有独特而复杂的[6-6-5]多环内酯骨架，其中含有五个连续的手性中心，包含三个季碳中心，并且在其C6位上还含有天然产物中较为罕见的对硝基苯甲酸酯片段。 Insulicolide A引起本课题组极大的研究兴趣是由于：1.该天然产物对多种肿瘤细胞均具有显著的抑制活性；2.化合物具有复杂多环内酯骨架结构，五个连续的手性中心（包含三个季碳），以及含有天然产物中较为罕见的对硝基苯甲酸酯片段等结构特点

Insulicolide A是从加勒比海绿藻的共附生真菌曲霉 Aspergillus insulicola （MD10-2）中分离得到的一种倍半萜化合物。在结构上，Insulicolide A属于补身烷类倍半萜天然产物，其具有一个[6-6-5]多环内酯骨架，其中含有五个连续的手性中心，并包含三个季碳手性中心。此外，在其C6位上还含有天然产物中较为罕见的对硝基苯甲酸酯片段。目前，一共有八个该家族的天然产物被分离鉴定。.相关的一系列生物活性测试结果表明，Insulicolide家族的天然产物普遍具有抑制肿瘤细胞的活性。其中， Insulicolide A、14-O-Acetylinsulicolide A和6β,9α-Dihydroxy-14-p-nitrobenzoylcinnamolide这三个天然产物的相关生物活性最为显著。.我们的合成路线以酚环的臭氧解方法学为关键反应。合成过程中首先使用Carreira教授开发的Ir催化的不对称多烯串联环化方法学，为构建分子骨架结构及关键的C4位季碳手性中心奠定基础。然而，经过一系列转化获得酚环臭氧解的产物后，在构建天然产物中的三级烯丙醇结构时遇到了困难。在“环氧化/环氧开环”和“双羟化/羟基消除”等策略均宣告失败后，我们通过烯丙基硒氧化物的[2,3]-重排反应成功构建了预期的三级烯丙醇结构，最终完成了天然产物Insulicolide A、14-O-Acetylinsulicolide A和6β,9α-Dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide的不对称全合成，并获得了一定量的异构体6-epi-Insulicolide A。在此基础之上，通过PDC条件下的烯丙位羟基重排反应，还得到了天然产物7α,14-Dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin。.为了进一步研究Insulicolide A的构效关系，我们还以商业可得的松香酸为手性起始原料，合成了天然产物Insulicolide A的异构体4,6-epi-Insulicolide A。