孕期高盐饮食与冠状动脉粥样硬化胎源机制研究

Considerable evidence have demonstrated that environmental influences during early development can increase disease risks in later life. Adverse intrauterine environments may affect fetal growth and development, numbers of studies have shown that excessive salt intake during pregnancy affect the development of the fetal heart,and blood vessels. Endocrine may be reset, hemodynamic and energy metabolism may be challenged for offspring exposed to high salt diets. Atherosclerosis could be programmed via epigenetics route. This projet aims to explore impact of high-salt diet on the growth of fetal heart and coronery; to determine long impact of prenatal high salt on cardiovascular functions. This study will determine which genes epigenetic modification may participate in atherosclerosis programming. This project will pay special attention to epigenetics mechanism in atherosclerosis programming.The proposed studies will generate new information on the long term influence of prenatal high salt on the heart and the coronery vessels via possible epigenetic pathways in the offspring, which is important for further understanding of mechanisms of the development of atherosclerosis, as well as providing novel ideas for early prevention of that disease in fetal origins.

生命早期宫内不利因素与慢性疾病的发生发展有关联,宫内不良因素影响胎儿生长发育，研究表明孕期盐摄入异常影响组织器官发育，孕期高盐可能通过表观遗传学机制重置水钠代谢和能量代谢相关的激素轴系参与冠状动脉粥样硬化的程序化。我们前期工作证明孕期高盐导致心肌纤维排列紊乱，心肌细胞受损。本项目将：1.研究孕期高盐对心脏和冠脉血管发育的影响2.分析孕期高盐后代冠脉及相关的影响。3. 分析表观遗传修饰激素轴系对冠状动脉粥样硬化的影响。本项目将深入探讨孕期盐摄入过多对后代冠状动脉远期影响，分析表观遗传机制在孕期高盐饮食对冠状动脉粥样硬化程序化的可能调控。这些研究无疑会对今后围产期保健、冠状动脉粥样硬化早期预防提供科学依据。

怀孕大鼠给予高盐饲料喂养，出生后正常饮食生长至成年，取冠状动脉用于血管功能学，组织形态学，表观遗传学分析。我们得到以下结果：.一．孕期高盐子代冠脉内膜受损，冠状动脉血管平滑肌超微结构改变包括肌丝紊乱，肌丝断裂。平滑肌纤维表面出现凹痕，在肌膜下的细胞膜形成致密的高密度电子沉积物。.二．孕期高盐饮食子代冠状动脉舒张功能的改变.ATR-PKC-MLC20通路通过Ca2+非依赖的机制，即肌丝Ca2+敏感性改变影响了孕期高盐饮食子代冠状动脉舒张功能。同时高盐饮食后代腺苷舒张冠状动脉作用减弱了，BKβ1和PKA C亚基蛋白表达在冠状动脉表达明显减少， cAMP/PKA/K+通道受损也可能参与了高盐子代冠状动脉舒张功能的改变。 .三．妊娠期高盐饮食影响了子代血压及饮水饮盐行为.妊娠期高盐饮食子代饮水行为异常，表现了嗜盐行为，以及水盐调节能力减弱，子代血管对血管紧张素II反应能力增加，血压调控能力减弱。.四．妊娠期高盐饮食重编程血管紧张系统基因.妊娠期高盐饮食子代肺ACE基因启动子甲基化增加，mRNA表达也降低，报告基因分析系统的研究结果表明ACE基因的甲基化位点具有调节活性，ACE是RAS轴的关键酶，产生血管紧张素Ⅱ。肺ACE的表达降低会减少循环系统的血管紧张素II，高盐的后代循环血管紧张素Ⅱ下降，局部RAS相对应被激活。孕期高盐通过修饰RAS关键基因ACE的甲基化而重设定RAS的表达是冠状动脉功能障碍的主要原因。.总结：我们的研究表明孕期盐摄入异常影响组织器官发育，孕期高盐可能通过表观遗传学机制重置水钠代谢相关的激素轴系参与冠状动脉粥样硬化的程序化。