孕期高盐对胎脑RAS发育及其“程序化”效应的影响研究

环境不良因素可影响胎儿肾素-血管紧张素系统（RAS）功能发育, 并与出生后心血管疾病患病危险性增加有关。过量摄盐可使机体心、肾等重要脏器和RAS及神经内分泌等系统发生功能紊乱，进而体液调节失衡而致血压升高等，但有关孕期高盐对胎脑RAS发育及其与胎源性心脑血管疾病发病的影响研究至今极为有限。本项目利用无应激状态下实时动态监测宫内胎羊多项功能的实验模型，研究孕期高盐对胎脑RAS功能发育及由其调控的心脑血管功能的"程序化"效应，对胎脑内早期即刻基因（c-fos）表达和脑内相关核团细胞活动的影响及其与胎脑RAS发育间的关联，阐明孕期高盐经表观遗传机制（DNA甲基化）对胎脑RAS发育及其受体表达的调控，及对子代心脑血管疾病产生"程序化"影响的可能机制。研究结果为孕期高盐导致的胎脑RAS发育异常及由此产生的胎源性心脑血管疾病的机制研究和早期干预提供重要理论指导，对降低出生缺陷率、优生优育有重要意义。

孕期不良因素影响胎儿期肾素-血管紧张素系统（RAS）功能发育, 并与出生后心血管疾病的危险性增加有关。过量摄盐可导致机体器官和系统特别是心肾、RAS及神经内分泌等系统功能紊乱、体液调节失衡而致血压升高等，但有关孕期高盐对胎脑RAS发育的影响及其与胎源性心血管疾病间的关联研究极为有限。本项目利用无应激状态下实时动态监测宫内胎儿多项功能的实验模型，研究孕期高盐对胎儿RAS发育及其调控的心脑血管功能“程序化”效应。通过研究，完善了无应激条件下连续动态监测宫内胎羊多项功能的实验研究平台；并研究了孕期母体高盐饮食对宫内胎儿心血管功能；2) 血液生化、血氧代谢等指标；3) 检测孕期高盐对胎儿及子代循环血中RAS主成分如肾素，AngI、AngII、血管紧张素转化酶(ACE)活性、血管加压素及醛固酮等；4)分析了母体高盐对胎儿及子代RAS主成分如肾素、血管紧张素原、AT1、AT2 受体及ACE的基因及蛋白表达；5)采用免疫组化、双染法等检测脑内与AngII受体表达密切相关的区域〔如穹窿下器官(SFO), 视上核(SON)和室旁核(PVN)〕中早期即刻基因(c-fos, fos-B)的免疫信号在表达量上的变化，以了解相关区域细胞活动的程度，分析脑细胞活动与RAS通路间的关联；6) 检测孕期高盐饮食的子代在注射Ang II后,其摄水摄盐行为变化，研究孕期高盐饮食对与RAS相关的体液调控的功能发育的影响。结果表明：孕期母体高盐饮食可使胎儿及子代心血管功能指标，血浆离子浓度、渗透压及血液循环中RAS激素水平发生一定改变，并可明显改变成年子代血浆中 AngII 浓度、中枢 RAS关键分子及 c-Fos 表达水平；可影响胎脑中与RAS相关受心血管调控的神经内分泌系统（下丘脑AVP和OXT系统）的发育、由此导致对由中枢RAS的激活及其对子代体液平衡、心血管功能等调控的“印迹”效应。研究结果为孕期高盐导致的胎儿RAS发育障碍及其调控的胎源性心脑血管发病危险的“程序化”机制研究和早期干预提供重要理论指导。相关研究结果发表专著及SCI论文6篇，获奖3次，获4项科研项目，并通过主办会议、媒体等宣传“孕期环境与胎儿发育及胎源性疾病间的关联研究与防治”理念，对降低出生缺陷、优生优育有重要意义。