中医临床疗效评价替代指标的选择及替代机制研究

At present,the selection of surrogate end point in China is not uniform and non-standard.It is a feasible way to select the surrogate end point based on the endpoint in clinical real world of traditional Chinese medicine(TCM) and to clarify the causal relationship between the two.In research,we choose chronic heart failure(CHF) which is the preponderant illness for therapy in TCM.To provide raw data on surrogate end point and endpoint of TCM for the treatment of CHF,we carry out the literature survey and retrospective nested case-control study.Cox regression model and Logistic regression model are used to select the primary and secondary surrogate end points.To clarify the substitution mechanism,the Bayesian network model and additive model are introduced to analyze the causal relationship between surrogate end points and endpoints,and the cooperative relationship between the surrogate end points.Finally,through clinical verification,index comparison and expert consensus evaluating the surrogate end points,we establish the primary and secondary surrogate end points of CHF clinical evaluation of TCM,which provides a scientific basis for the evaluation of TCM clinical efficacy of CHF and a methodological demonstration for the study of surrogate end points of TCM clinical efficacy of other diseases.

国内目前替代指标的选择应用不统一、不规范，基于中医临床真实世界的终点事件优选替代指标，明确二者的因果关系，是可行之路。本研究选择中医药优势病种慢性心力衰竭，开展文献调查和回顾性巢式病例对照研究，提供中医药治疗慢性心力衰竭替代指标与终点事件的原始数据，采用Cox回归模型与Logistic回归模型优选主要替代指标与次要替代指标；然后引入贝叶斯网络模型和相加模型，分析替代指标与终点事件的因果关系及替代指标间的协同关系，阐明替代机制；最后评估优选的替代指标，通过临床验证、指标比较、专家共识，构建慢性心力衰竭中医临床疗效评价的主要替代指标与次要替代指标。为慢性心力衰竭中医临床疗效评价提供科学依据，亦为其他疾病中医临床疗效替代指标的研究提供方法学示范。

国内目前替代指标的选择应用不统一、不规范，基于中医临床真实世界的终点事件优选替代指标，明确二者的因果关系，是可行之路。本研究以中医药优势病种慢性心力衰竭为例，首先文献调查收集了慢性心力衰竭中医临床疗效评价替代指标集。然后，开展队列研究收集中医临床世界真实数据，共纳入符合条件的患者2961例，院内死亡53例，随访成功2591例，失访317例，失访率为10.9%，随访期间心源性死亡356例为病例组，按照1:2的比例匹配712例为对照组，巢式病例对照研究共有1068例患者组成。成功构建了Epidate数据库和和中医临床研究数据管理系统进行数据管理。其次，基于Cox回归模型与Logistic回归模型优选了慢性心力衰竭中医临床疗效评价的主要替代指标（纽约心脏病协会NYHA分级）和次要替代指标（NT-ProBNP、LVEF）。再次，引入贝叶斯网络模型和相加模型，分析替代指标与终点事件的因果关系及替代指标间的协同关系，阐明了替代指标的替代机制即替代指标替代终点事件的能力和反映中医药干预的敏感性。最后通过临床验证、指标比较评估了优选的替代指标，NYHA分级、NT-ProBNP、LVEF确实具有替代终点事件的能力、又能敏感地反映中医药干预的疗效，且具有易获取性、客观性、经济性、可重复性。研究为慢性心力衰竭中医临床疗效评价提供科学依据，亦为其他疾病中医临床疗效替代指标的研究提供方法学示范。