白细胞介素-33促进结直肠肿瘤干细胞活性机制研究

The self-renewal of tumor stem cells is considered as the prime cause of tumor malignant transformation and resistance to chemotherapeutics. The chronic inflammation in tumor microenvironment is essential for sustaining the stemness of tumor cells. We and other researchers have verified that the inflammatory factor IL-33 is closely interrelated with colorectal tumor，but the regulatory mechanism remains unclear. In previous study, we have firstly discovered that colorectal tumor cells can be the direct target of this cytokine, and that IL-33 can promotes the tumorigenesis of primary colorectal tumor cells in nude mice, the capability of sphere formation and the resistance to chemotherapeutics. The expression array of genes reveals that IL-33 increase the expression of the stem cell core genes OCT3/4 and NANOG in colorectal tumor cells. . Thus，we raise the hypothesis that IL-33, as an important regulatory factor in tumor microenvironment, enhances the stemness of colorectal tumor cells, consequently inducing tumor malignant transformation and drug resistance. This project focuses on clarifying the mechanisms that IL-33 regulates the stemness of colorectal tumor cells, which may provide a new effective target to prevent tumor malignant transformation and drug resistance.

肿瘤干细胞的自我更新能力，被认为是肿瘤恶性转化和产生耐药性的根本原因，而肿瘤微环境的慢性炎症环境对维持肿瘤干细胞活性至关重要。我们和其他研究证实，炎症因子白细胞介素-33（IL-33）与结直肠肿瘤进程密切相关，但具体调控机制尚不清楚。在前期研究中，我们首次发现结直肠肿瘤细胞可作为IL-33直接作用的靶细胞，IL-33能促进原代结直肠肿瘤细胞在裸鼠皮下的致瘤能力、在体外的成球能力和对化疗药物的耐药性。且基因表达筛选结果显示，IL-33能提高干细胞核心基因OCT3/4、NANOG在结直肠肿瘤细胞中的表达水平。. 因此，我们提出IL-33作为肿瘤微环境的重要调控因子，能促进结直肠肿瘤干细胞活性，而诱导恶性转化和产生耐药性。本项目致力于阐明IL-33调控结直肠肿瘤干细胞活性的机制，为从源头上抑制肿瘤的恶性转化和耐药性提供有效的治疗靶位。

之前，我们对IL-33再结直肠癌中的表达和生物学作用知之甚少。这项研究中，我们展示了人类结直肠癌微环境中的血管内皮细胞和肿瘤细胞中表达IL-33。分别给予人源和或过表达鼠源白介素33均能促进体内结直肠肿瘤的生长。IL-33能激活结直肠癌细胞的成球能力，并能抑制化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡。从机制上，我们阐明了IL-33能通过作用于其受体信号激活干细胞核心基因NANOG, NOTCH3和 OCT3/4，并且是通过激活JNK促进c-Jun与干细胞核心基因启动子结合而激活它们表达。此外，IL-33能招募巨噬细胞进入肿瘤微环境并刺激它们产生PGE2, 产生的PGE2维持了结直肠癌干和肿瘤生长。临床上，IL-33的表达与结直肠癌转移病人的生存期负相关。因此，IL-33同时作用于肿瘤细胞和巨噬细胞促进肿瘤细胞干细胞属性而促进癌症发生。总体而言，我们的工作揭示了赋予癌细胞干细胞属性的一种免疫相关的机制。. 此外，我们发现IL-33能促进结直肠癌原代细胞和细胞系的细胞生长、集落形成和增值抗Ki67、PCNA的表达。进一步的研究揭示，IL-33促进结直肠增值依赖于COX2的激活和 PGE2的产生。而IL-33是通过作用于受体ST2激活NF-Κb信号上调COX2的表达。. 理解在结直肠癌中IL-33的信号信号转导可以为临床治疗提供新的靶点。靶向IL-33信号通路可能为肿瘤转移病人的治疗带来新的机会。