SDF1/CXCR4信号传导通路在神经血管微环境中调控脑梗死后远隔部位神经再生的机制研究

神经再生的调控是目前脑梗死研究的重点。我们前期在国际上首次发现，脑梗死后远隔部位存在神经再生和血管新生，但机制未明。根据最新研究，我们推测SDF1/CXCR4信号传导通路很可能在远隔部位的神经血管微环境中发挥调控神经再生的作用，目前未见相关报道。本项目拟将成年小鼠皮层梗死后同侧丘脑腹后核的神经干细胞与脑微血管内皮细胞共培养，在离体证实脑梗死后远隔部位神经血管微环境的存在。同时应用Western blot、实时定量PCR、免疫荧光和激光共聚焦显微镜等技术，深入研究SDF1/CXCR4通路调控远隔部位神经再生的机制。继而建立小鼠局灶性脑梗死模型，从活体水平观察干预这一通路对远隔部位神经再生和神经功能恢复的影响。通过以上研究，本项目将证实脑梗死后远隔部位神经血管微环境的存在并阐明SDF1/CXCR4通路在这一微环境中调控远隔神经再生的分子机制，为治疗脑梗死、促进神经功能恢复提供新的理论依据。

近年来国内外学者和我们的前期研究表明，脑梗死后远隔部位发生的继发性损害可能是神经功能恢复缓慢的重要原因。神经再生是脑梗死后神经修复的重要机制之一，而“神经血管微环境”是研究调控神经再生的关键切入点。然而，目前对于脑梗死后远隔部位是否存在适宜神经再生的微环境尚不清楚。近年来的研究表明，SDF-1α作为一个促血管再生因子可用于治疗缺血性疾病，但SDF-1/CXCR4信号通路对脑梗死后远隔损害的可能影响尚未见报道。本研究通过将脑梗死后远隔部位的神经干细胞与脑微血管内皮细胞进行非接触性的共培养，在离体证实了脑梗死后远隔部位存在神经血管微环境。本研究的结果表明，SDF-1α的刺激能上调神经干细胞与脑微血管内皮细胞共培养体系中VEGF的表达水平，使脑微血管内皮细胞在体外形成毛细血管样管腔结构显著增多，并促进经神经血管微环境中神经干细胞的活性和神经干细胞的迁移，提示SDF1/CXCR4信号传导通路可通过作用于神经血管微环境中的新生血管和血管内皮因子来进一步调控远隔部位的神经再生。本研究还采用成年大鼠的右侧大脑皮质局灶性梗死模型，证实了脑梗死发生后远隔部位存在神经再生和血管新生及神经血管微环境。本研究的结果表明，外源性SDF-1α可减少成年大鼠的脑梗死体积并促进脑梗死后神经功能的恢复，其神经保护作用与SDF-1/CXCR4信号传导通路对脑梗死后远隔部位神经血管微环境中神经再生的调控作用有密切的联系，而PIK-3/AKT信号传导通路和VEGF表达上调参与了其中的调控机制。本项目证实了脑梗死后远隔部位存在神经血管微环境，并初步探讨了SDF1/CXCR4信号传导通路对脑梗死后远隔部位神经血管微环境中神经再生的调控机制，从促进远隔部位神经再生的角度来研究防治脑梗死后迟发性的远隔损害，为治疗脑梗死、促进梗死后神经功能的恢复开拓了新的思路并提供了新颖而重要的实验依据。