非小细胞肺癌肿瘤进展免疫微环境异质性及其对免疫治疗潜在获益人群筛选的研究

PD-1 pathway checkpoint blockade had been recommended for the first-line and/or second line therapy for advanced non small cell lung cancer (NSCLC). In the new era of precision medicine, searching a predictive biomarker to select real patients who would benefit from checkpoint blockades is crucial to prevent them from autoimmune adverse effects and high cost of such agents. The variation of the tumor immune microenvironment (TIM) which constructed by several elements has a close relationship with the response of PD-1 inhibitor. The distinct TIMs can coexist within the same individual, and it can be changed with tumor evolution and chemotherapy. It is no doubt that identified TIMs sensitive for PD-1 pathway checkpoint blockade play an important role in overcoming cancer heterogeneity, and have a high clinical value. In this study, we want to explore the pattern of TIMs after chemotherapy by comparing primary tumors and metastatic/recurred tumors, treatment group and non-treatment group. This study will provide reliable biomarkers in identification of real patients who would benefit from immune therapy, and the results can make up the defect in clinical practice.

PD-1抑制剂已经作为晚期NSCLC的一线和二线用药。因其较低的反应率及较高的副作用，在肿瘤免疫治疗中，筛选合适的晚期NSCLC患者至关重要。既往研究表明多种机制参与了肿瘤免疫微环境的构成，其差异变化也必将影响免疫治疗的效果。不同的免疫微环境可在同一个体中共存，经过多线化疗转移瘤的免疫微环境展现出不同特点，且肿瘤的演化、转归与免疫微环境密切相关。精准辨析对PD-1抑制剂敏感的肿瘤及其微环境，理解其背后的生物学机制，是克服肿瘤异质性的重要环节，具有较高的临床价值。本研究旨在通过对晚期NSCLC原发灶、复发/转移灶，治疗组、未行治疗组等免疫微环境的对比研究，阐明肿瘤进展或化疗对免疫微环境的影响及其变化规律，从而达到有效筛选免疫治疗潜在获益人群，预测治疗效果的目的，弥补目前免疫治疗入排诊断标准的缺陷。

基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫治疗在非小细胞肺癌中取得了突破性的进展，筛选免疫治疗获益人群至关重要。晚期非小细胞肺癌患者通常多发远处转移，经过多线抗肿瘤治疗的不同转移瘤的免疫微环境可展现出不同特点，且肿瘤的演化、转归与免疫微环境密切相关。精准辨析晚期非小细胞肺癌肿瘤进展免疫微环境异质性及其中免疫治疗关键标志物的变化规律是克服免疫治疗反应异质性的重要环节。本课题首先在组织水平通过免疫组化和多重免疫荧光数字图像分析技术对晚期非小细胞肺癌配对的原发灶/转移灶、治疗组/未治疗组等瘤灶间的免疫微环境参数进行深入对比研究，发现PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的浸润密度和空间分布在肿瘤转移后均可发生显著异质性改变，术后辅助治疗是导致显著差异的关键临床因素。转移灶中PD-L1+/CD8+共表达的T细胞浸润的增加是复发转移后患者相关死亡风险降低的独立因子。其次，在分子水平通过高通量全外显子组测序和生物信息学分析对非小细胞肺癌进展过程中肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新抗原负荷（TNB）及异质性进行评价，发现基因突变谱系演变、克隆进化可导致肿瘤新生抗原差异，部分转移灶中产生的TNB明显增高，可为该类进展期患者免疫治疗的实施提供分子病理检测依据。本课题揭示了非小细胞肺癌在肿瘤转移进展中的免疫微环境异质性变化规律和分子特征，完善了免疫治疗相关分子病理标志物的检测策略、诊断标准及临床应用，对患者的精确筛选和个体化免疫治疗具有重要帮助。