NF-κB信号转导通路在Aβ诱导神经细胞自噬中的作用及机制研究

阿尔茨海默病（AD）是一种神经变性疾病。β淀粉样蛋白（Aβ）的毒性是导致AD发病的关键因素，我们前期的实验证实Aβ能够增加ROS介导U87和SH-SY5Y细胞发生自噬性死亡，自噬基因Beclin-1的蛋白表达水平在Aβ刺激后出现上调；我们还发现Aβ可以使SH-SY5Y细胞发生核因子-kappa B (NF-κB)的核转位。此外，近期有研究报道自噬基因Beclin-1是NF-κB的下游靶基因。基于上述研究，结合申请人前期大量的工作基础，我们准备从NF-κB信号转导通路入手，研究其在Aβ诱导的神经细胞自噬中的具体机制，阐明Aβ诱导ROS生成增加后，是不是通过激活IKK复合物，磷酸化IκBα，NF-κB发生核转位，使 Beclin-1的转录增加，最终导致神经细胞发生自噬。本课题的研究将为AD找到新的治疗策略，也为AD新药开发提供方向。

阿尔茨海默病（AD）是一种神经变性疾病。β淀粉样蛋白（Aβ）的毒性是导致AD发病的关键因素，我们实验证实Aβ能够增加ROS介导U87和SH-SY5Y细胞发生自噬性死亡，自噬基因Beclin-1的蛋白表达水平在Aβ刺激后出现上调；我们还发现Aβ可以使SH-SY5Y细胞发生核因子-kappa B (NF-κB)的核转位。在基金资助下，我们发现Aβ诱导ROS生成增加后，通过激活IKK复合物，磷酸化IκBα，NF-κB发生核转位，使 Beclin-1的转录增加，最终导致神经细胞发生自噬。以上结果正在撰写论文之中。在完成申请书内容之外，我们还进一步观察了丁苯酞对Aβ处理后U87细胞自噬的影响。发现丁苯酞通过抑制ROS介导的自噬性死亡发挥神经保护作用。如期顺利完成标书中的科研计划，在项目资助下，我们还额外完成了以下研究结果。（1）：观察 GSK3beta信号通路在氯化铝抑制6-羟多巴胺诱导的星型胶质细胞炎症反应中的作用，实验结果显示：星型胶质细胞激活Marker GFAP在6-OHDA刺激后明显升高，同时炎症物质明显升高。免疫印迹结果显示6-OHDA不仅能使GSK-3 b活性显著增加，同时还显著促进了NF-kappaB的向细胞核内转移。而上述的所有变化均能被GSK-3 b的抑制剂LiCl 和SB415286明显抑制。GSK-3 b抑制剂LiCl 和SB415286证实能够抑制6-OHDA诱导的星型胶质细胞神经炎症作用；研究结果（2）：观察了NF-κB信号通路在丁苯酞抑制Aβ诱导的原代星形胶质细胞神经炎症中的作用，发现NBP能显著抑制Aβ诱导的星形胶质细胞激活以及炎症因子的增加，NBP能明显抑制Aβ诱导的IκBα降解和核因子-κB（NF-κB）核转位。这些结果说明NBP发挥抗炎作用是通过抑制NF-κB信号通路来实现的，NBP可能是用于防治AD的一个有效药物；研究结果（3）：在体外缺血性中风动物模型中，调节自噬可影响淀粉样蛋白形成。研究发现调节自噬能通过抑制NF-κB信号通路发挥抑制脑缺血诱导的淀粉样蛋白形成，从而提示通过调节自噬可能是预防脑缺血性损伤和抑制中风后痴呆的一个治疗方法。已发表SCI论文3篇，4篇核心期刊文章。