EZH2调控SOX17导致非小细胞肺癌放疗抵抗的机制研究及干预

Radioresistance is one of the most important reasons responsible for the prognosis of patients in non-small cell lung cancer(NSCLC), which is due to the stem cell properties of the tumor cells. Our previous data showed that the polycomb complex2 (PRC2) catalytic unit EZH2 was relative to cell differentiation status (Nat. Commun., 2014). Recently, we found that EZH2 is over-expressed in radioresistant NSCLC cell lines. Inhibition of EZH2 caused radiosensitivity in the present of radiation. Meanwhile, we identified polycomb response elements in SOX17 gene promoter region. SOX17 is the key inhibitor of the Wnt signaling pathway. The transcriptional activity of SOX17 increased significantly when EZH2 was knocked down in NSCLC cells indicating EZH2 may regulate the NSCLC rediosensitivity and maintain the stem character through repressing SOX17 transcription. This study will explore the molecular mechanism of EZH2-SOX17 axis and the possible clinical use of the EZH2 small molecular inhibitor via cell culture in vitro, patient-derived tumor xenograft in vivo and clinical prognosis analysis, providing the new target and avenue for the individual therapy in NSCLC.

放疗抵抗是影响肿瘤患者预后的重要因素，肿瘤细胞的干细胞特性可能是放疗抵抗的重要机制之一。我们的前期研究证明多梳复合物催化亚基EZH2与鼻咽癌的分化表型密切相关（Nat Commun., 2014）。最近我们发现EZH2在非小细胞肺癌（NSCLC）放疗抵抗细胞株中高表达，抑制EZH2可提高放疗敏感性；Wnt通路抑制因子SOX17的启动子区域存在多梳蛋白结合原件，干扰EZH2后SOX17启动子活性升高，提示EZH2可能是通过抑制SOX17，激活其下游通路维持肿瘤细胞干性，导致NSCLC放疗抵抗。本课题旨在阐明EZH2调控SOX17的分子机制，探讨此机制对SOX17转录活性以及下游基因表达调控的影响，通过体外细胞培养、PDTX动物模型及临床标本多重验证EZH2-SOX17信号通路对NSCLC放疗敏感性的影响并进行药物干预研究，为探讨NSCLC精准治疗的新靶点和新思路提供可靠的理论依据和实验证据。

放射治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，约60-70%的肿瘤患者需要进行放疗。然而放疗抵抗是影响患者疗效及预后的重要因素，目前其确切的分子机制未明。我们在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中发现多梳复合物催化亚基EZH2在放疗抵抗细胞株中高表达，抑制EZH2可提高放疗敏感性；而SOX17则在放疗抵抗细胞株中低表达，过表达后可提高放疗敏感性。我们的分析发现SOX17启动子区域存在多梳蛋白结合原件，免疫共沉淀证明EZH2可以结合在SOX17 启动子上，提示EZH2可能是通过抑制SOX17，激活其下游通路维持肿瘤细胞干性，导致NSCLC放疗抵抗。本课题阐明了EZH2调控SOX17的分子机制从而影响 肿瘤细胞干性调控NSCLC放疗敏感性，为探讨NSCLC精准治疗的新靶点和新思路提供可靠的理论依据和实验证据。. 放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症之一，其发生率高达15%以上，严重者甚至可危及生命，目前尚无有效的预防及治疗措施。我们在临床中偶然发现使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可以减轻放射性肺损伤的程度。在此基础上，我们建立了小鼠放射性肺损伤的动物模型，我们发现放疗后使用GM-CSF可以明显减轻放射性肺损伤的程度，减轻肺组织的局部炎症反应。我们还发现使用GM-CSF处理的小鼠局部肺组织上皮-间质转化水平(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)明显降低，提示GM-CSF可能是通过调节EMT减轻放射性肺损伤。此研究为临床预防及治疗放射性肺损伤提供理论依据，具有广阔的临床转化前景。.