海马cAMP／PKA-CREB-BDNF信号通路介导抑郁行为变化的可能机制研究

Depression caused heavy burden on society ，but its pathogenesis and treatment mechanism are not clear .The neuroplasticity hypothesis hypothesized that stress maybe affect neuroplasticity in the hippocampus, and ultimately result in depression; antidepressants maybe also affect neuroplasticity in the hippocampuscan which lead to depression behaviors' improvement. Our early works had found that neuroplasticity related proteins BDNF/CREB/Bcl-2 maybe involved in the changes of depression behavior in different CMS rats. This project will study the changes of depression behavior in rats, the changes of the nerve regeneration and cAMP/PKA-CREB-BDNF signaling pathways in hippocampus in rats;and changes of depressive symptoms and plasma BDNF/CREB in depression patents which are affected by two different SSRI (Fluxetine , Escitalopram) in different treatment schedule (7 days, days 14 and 21 days). We want to find the possible mechanism of the depression behaviors changes mediated by cAMP/PKA-CREB-BDNF signal pathway in depression, which maybe provide a powerful experimental theory for looking for the new targets of antidepreesants and new antidepressants.

抑郁症造成了沉重的社会负担，但其发病机制、治疗机制均不明确。神经可塑性假说提出假设应激可能引起海马神经可塑性的相关变化，继而导致抑郁的发生；而抗抑郁治疗也可能是通过海马神经可塑性的相关变化来引起抑郁行为的改善。申请人的前期工作已证实神经可塑性相关蛋白BDNF/CREB/Bcl－2在不同的慢性应激时程大鼠模型的抑郁行为变化中的可能作用。本项目拟进一步观察临床起效时间不同的2种SSRI类抗抑郁药氟西汀、艾司西酞普兰，在不同的治疗时程（7天、14天、21天）后，动物水平上大鼠抑郁行为的变化、海马神经再生的变化、海马cAMP/PKA-CREB-BDNF信号通路的变化；人体水平抑郁症状的变化，血浆BDNF/CREB的变化。从动物水平、人体水平分别阐明cAMP-BDNF-CREB信号通路介导抑郁行为变化的神经可塑性可能机制，为寻找抑郁症治疗的新靶点和药物设计提供有力的试验和理论。

抑郁症造成了沉重的社会负担，但其发病机制、治疗机制均不明确。神经可塑性假说提出假设应激可能引起海马神经可塑性的相关变化，继而导致抑郁的发生；而抗抑郁治疗也可能是通过海马神经可塑性的相关变化来引起抑郁行为的改善。申请人的前期工作已证实神经可塑性相关蛋白BDNF/CREB/Bcl－2在不同的慢性应激时程大鼠模型的抑郁行为变化中的可能作用。本项目拟进一步观察临床起效时间不同的2种SSRI类抗抑郁药氟西汀、艾司西酞普兰，在不同的治疗时程（7天、14天、21天）后，动物水平上大鼠抑郁行为的变化、海马神经再生的变化、海马cAMP/PKA-CREB-BDNF信号通路的变化；人体水平抑郁症状的变化，血浆BDNF/CREB的变化。从动物水平、人体水平分别阐明cAMP-BDNF-CREB信号通路介导抑郁行为变化的神经可塑性可能机制，为寻找抑郁症治疗的新靶点和药物设计提供有力的试验和理论。我们考察了不同时程的氟西汀与艾司西酞普兰应用对大鼠抑郁行为的影响。荧光免疫双标方法检测海马齿状回ＢｒｄＵ 阳性细胞及Ｎｅｓｔｉｎ阳性细胞的表达,实时荧光定量PCR方法检测BDNF基因表达。发现在三周用药时程后，氟西汀与艾司西酞普兰均明显改善了大鼠自发运动及快感缺乏等核心症状。而相较于氟西汀，艾司西酞普兰更是在第一周用药中即明显改善了大鼠的快感缺乏。这与此前其他研究者们发现使用艾司西酞普兰一周即对抑郁症状有明显效果，而单用氟西汀，则需至少三周才能见到明显的抗抑郁效果相一致。也与临床实验中，氟西汀与艾司西酞普兰起效时间有明显差异结果相一致。可能的原因之一便是对海马区神经再生的影响更快速，继而通过对相关通路的作用，改善抑郁行为。而值得关注的是，与同用药时程氟西汀组大鼠相比，艾司西酞普兰组大鼠海马区域BDNFmRNA的表达提高更为迅速。有研究表明，海马神经元遭遇反复应激后会萎缩，并下调BDNF的表达，而SSRI类抗抑郁剂的使用，可上调小鼠海马区域BDNFmRNA的表达。这与我们的研究结果一致。结合此前的行为学结果来看，氟西汀、艾司西酞普兰改善抑郁症状的起效时间与其提高大鼠海马区域BDNF基因的表达呈对应关系。由此不难推测，这两种抗抑郁剂起效时间的差别可能与其上调BDNF基因表达的时效性有关。而有研究指出BDNF本身也具有抗抑郁作用，艾司西酞普兰的抗抑郁疗效与BDNF蛋白表达的多态性有密切联系，更是从侧面印证