具有光动力治疗和化学治疗协同抗肿瘤效应的酶激活式靶向前体药物的合成与构效关系

本项目拟根据新兴的酶激活式前药设计思想，在抗癌光敏剂的基础上，引入化疗药物，构建具有光动力治疗和化学治疗协同效应的靶向抗肿瘤前体药物。基于成纤维细胞激活蛋白α（FAP），具有肿瘤间质特异性高表达特性和专一性肽链内切酶活性，本项目选择其作为靶向激活酶，并考虑到蒽醌类抗肿瘤药、酞菁化合物作为化疗药和抗癌光敏剂的优势，本项目将设计合成一系列结构特点不同的由蒽醌类化疗药物（主要是阿霉素）、FAP的专一性底物肽和酞菁光敏剂三个部分键连的化合物，研究其被FAP酶水解激活特性、以及在酶激活前后的理化性质和生物活性。通过构效关系研究，揭示具有高靶向性和光疗/化疗高协同效应的抗肿瘤前体药物应具有的组成结构特征（特别是化疗药-底物肽-酞菁三者之间的连接方式、酞菁的取代基特性），进而进行结构调控和分子设计。本项目研究思路新颖，研究结果将为光疗/化疗联合治疗的靶向用药设计提供指导，具有重要的应用前景和学术意义。

基于成纤维细胞激活蛋白α（FAP）具有肿瘤间质特异性高表达特性和专一性肽链内切酶活性，本项目选择其作为靶向激活酶，根据酶激活式前药的设计思想，在酞菁基抗癌光敏剂的基础上，引入蒽醌类化疗药物，构建具有光动力治疗和化学治疗协同效应的靶向抗肿瘤前体药物。首先，合成了一系列具有较高光敏活性的周环取代酞菁锌和轴向取代酞菁硅，并在此基础上，以含有FAP专一性底物肽（Gly-Pro、Thr-Ser-Gly-Pro及其扩展肽）或/和其他基团作为连接子，设计合成了一系列结构特点不同的酞菁-阿霉素（蒽醌类化疗药）偶联物，同时也合成了几个酞菁-苯丁酸氮芥（氮芥类化疗药）偶联物。. 系统研究了酞菁或/和偶联物的亲水亲脂性、稳定性、光谱性质、光敏化能力和FAP酶解释药特性，测试了酞菁及其偶联物在FAP酶激活前后的光疗和化疗抗癌活性。结果显示，酞菁光敏剂键连上阿霉素之后，亲水性提高而在生理溶液中更易以单体形式存在，稳态光谱性质没有明显改变，但由于PET效应而导致荧光量子产率和光敏化能力下降，进而造成光动力抗癌活性下降，下降幅度与连接方式有关，最大降幅可超过70%。阿霉素通过糖氨基键连上酞菁之后，抗癌活性显著下降，最大降幅可至17倍。以含有Gly-Pro二肽的连接子键连的偶联物，在肿瘤特异性酶FAP存在下，可水解断裂连接子而释放出游离阿霉素和酞菁光敏剂，从而恢复各自的光疗和化疗抗癌效应，甚至发挥协同效应。协同效应的大小主要取决于酶解释放效率，而后者与连接子的结构特点有关，减少连接子的空间位阻、延长连接子的链长，有利于酶解释放。. 通过构效关系分析，初步揭示了光疗/化疗高协同效应的酶激活式前体药物应具有的组成结构特征，进而开展结构调控和分子设计，从中获得了2个具有较高双重抗癌协同效应的酞菁-阿霉素偶联物，对HepG2肝癌细胞的光疗/化疗抗癌协同指数可达0.39。.具有光疗/化疗双重效应的靶向抗癌前药尚未见文献报道，本项目的研究思路具有新颖性，研究结果可为多机制联合治疗肿瘤的用药设计提供新策略和候选新药，具有重要的应用前景。同时，本项目的研究对于促进光化学、有机功能材料和药物化学的交叉发展，具有学术价值。本项目的前期研究结果已在Chem.Commun.等国内外学术期刊上发表（共15篇），获得发明专利9项。