光响应型化学治疗协同光动力治疗个性化抗癌药物的构建与性能研究

High-efficient, safe and economic tailor-made method of drug administration is the future directions of personalized medicine for cancer precision treatment. However, the desirable remains challenging. Driven by this need,the purpose of this project is to gain the system with target recognition and near-infrared (NIR) photo-responsive chemo- and photodynamic therapy conjugate for cancer precision treatment.. Herein we will design and synthesis of a multiple functions system based on ‘ targeted molecular -Ru(II) coordinate drug-NIR(near infrared) porphyrin dyes’with cell-specific, photo-responsive release drug for targeted drug delivery and multimodal cancer precision therapy. The title prodrug also will be studied following parts: prodrug synthesis,the optimization of the photoreaction conditions and technological parameters, DNA cleavage mechanisms ,in vitro targeted selectivity,and in vitro drug release study for kill cancer cell, and so on.Therefore,our research are expected to play a critical role in the new era of personalized medicine, which represents a new paradigm for cancer precision treatment by offering the potential to change treatment strategies.

高效、安全和经济的“量体裁衣”式给药是未来癌症个性化精准治疗的发展方向，也是当前研究的一大挑战。为发展具有药物靶向传递和“量体裁衣”式癌症个性化精准释药的双药协同联用前药，本项目从分子设计层面出发，基于靶向分子偶联药物能被特定受体特异性表达于肿瘤细胞、卟啉分子的光动力治疗与钌(II)配位化疗药物具光刺激释药特性。拟通过卟啉为分子骨架，构建“靶向分子-卟啉-Ru(II)-化疗分子”的细胞特异选择性--光激活释药化疗--光动力治疗协同联用，发展可望实现“量体裁衣”式癌症个性化精准给药的双药协同前药。并通过前药研制、光控释药条件考察、与DNA作用机制、靶向选择性及体外药效学评价对目标前药进行研究。本项目的开展将对癌症的精准治疗策略发展新的实现方式，对未来癌症个性化精准治疗具有重要意义。

刺激响应给药和协同治疗在未来医疗中具有十分重要的作用和意义。为获得具有光刺激响应控释化疗药物和光动力治疗药物，本项目构建了卟啉-Ru配合物与化疗药物配合物药物、花箐染料偶联苯丁酸氮芥药物、BODIPY偶联苯丁酸氮芥药物及罗丹明修饰氮芥化疗药物四个体系的研究工作。从各功能中间的构建与结构表征、分子层面的光控释药物性能、细胞层面光控释协同治疗性能、活体成像光控释协同治疗性能及成药性评价等方面开展了较为系统的研究。研究结果表明：(1)Ru-与化疗药物的S、N及O的配位能够起到光控释给药作用；(2)近红外光敏剂IR780通过吗啉的引入能提升光敏剂细胞器靶向且能改善IR780的光稳定性和光控释治疗效果，IR780通过酯键链接能在近红外光控释下释放苯丁酸氮芥，且体内外性能证实其协同治疗效果和生物安全性；(3)共价偶联BODIPY与吗啉及苯丁酸氮芥，能使BODIPY处于近红外吸收和靶向递送性能，体内外表现出显著的光控释协同治疗性能和生物安全性;(4)共价偶联罗丹明与氮芥能显著提升罗丹明处于近红外吸收，写能起到很好的体内外光控释协同治疗性能，且生物安全性良好。项目的开展为发展基于光控释给药的肿瘤精准医疗提供了四类新的光控释给药新研究先导化合物，也为光动力治疗和化学治疗协同治疗提供了实验数据支撑。本项目的开展发表研究论文7篇，其中被SCI收录6篇，申请中国发明专利3项。培养青年教师7人，并进一步获得国家基金项目3项，贵州省项目2项。培养研究生9人，本科生8人。开展学术会议3次，做大会报告3次，研究生获得学术Poster二等奖1项，三等奖1项，创新论坛二等奖1项，优秀奖1项。