表观遗传学调控强化白血病细胞免疫治疗效果的机制研究

白血病免疫逃逸是治疗失败的重要原因。细胞免疫治疗是新兴的白血病治疗手段，如何提高白血病细胞的免疫源性，克服其逃逸现象，是本领域的新热点。本项目组前期利用去甲基化药物地西他滨（DAC）处理小鼠白血病/淋巴瘤细胞系EL4，证实其能增强免疫细胞对EL4的体内、外杀伤作用，进一步通过基因芯片筛选出4个DAC处理后明显上调的分子：肿瘤相关抗原P1A、免疫活化所需信号分子H2-Eb1、CD80及粘附分子ICAM-2。因T细胞输注方法简便成熟，HLA半相合T细胞供者来源充足，本课题拟以上述前期结果为基础，采用HLA半相合T细胞输注作为过继性细胞免疫治疗手段，从表观遗传调控角度入手，以白血病小鼠为研究模型，通过建立DAC处理后进行半相合T淋巴细胞输注的治疗体系，阐明DAC通过增加白血病细胞免疫源性进而增强T细胞介导的免疫杀伤的分子机制，加深对现有表观遗传学调控临床应用的理解，为改善白血病疗效提供新的思路。

肿瘤细胞的免疫原性缺乏被认为是诱导肿瘤特异性杀伤T细胞反应失败的主要原因。我们的研究发现，在小鼠EL4肿瘤模型中，DNA甲基化抑制剂地西他滨（DAC）能够诱导特异性抗肿瘤细胞毒T淋巴细胞（CTL）反应。DAC处理后肿瘤中分泌IFN-γ的T细胞浸润增加从而抗肿瘤作用增强。并且我们在DAC处理与未处理的EL4细胞进行了全基因表达谱分析，发现DAC处理后可上调多种肿瘤相关抗原及免疫活化所需的信号分子的表达。表观遗传学证据表明，DAC可增加CD80、P1A、NXF2等的表达，诱导有效的体外和体内抗肿瘤CTL反应。我们也观察到应用DAC联合西达苯胺或单用西达苯胺可显著增加癌睾丸抗原PRAME的 mRNA表达。我们进一步在临床研究中，应用地西他滨联合改良CAG及单倍体相合外周血淋巴细胞回输免疫治疗新方案,作为初治老年高危骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)以及复发难治的伴AML1-ETO（+）的AML的诱导缓解方案，探讨其初步疗效及不良反应，发现其安全有效，值得深入研究。目前本项目已顺利结题，发表相关标注SCI论文9篇。