免疫共刺激分子CD40基因多态性影响中医体质分类的机制研究

The combination of traditional Chinese medical theory, and modern genetics and immunology techniques is of great significance for the development of traditional Chinese medicine theory, and the prevention and treatment of critical diseases. We found that costimulatory molecule CD40 gene 5'-UTR -1C/T single nucleotide polymorphism not only affects the development of tumor and autoimmune diseases, but also closely associates with Chinese constitution classification in our early molecular epidemiology investigation. Previous data indicated that CD40 gene 5'-UTR -1 C/T could induce the discrepancy of individual immune functions by regulating CD40 expressions in eukaryotic cells. Therefore, we hypothesize that CD40 gene polymorphism might affect the human immune function on the molecular level, furthermore, regulate the classification of TCM constitution at the macro-level, which will contribute to the discrepancy of susceptibility to different disease. In this study, we aim to explore the relationship between CD40 gene polymorphism, and the immune status, and the classification of TCM constitution, and clarify the molecular mechanism of CD40 gene polymorphism affecting the classification of TCM constitution. This project will provide a new immune genetic base for TCM constitution theory.

将传统中医体质论与现代遗传学、免疫学相结合，对于中医理论发展、重大疾病的预防及个体化治疗具有重要意义。我们在前期基于中医体质分类的分子流行病学研究中发现，免疫共刺激分子CD40基因5’-UTR -1 C/T单核苷酸多态性不仅影响肿瘤和自身免疫疾病的发生发展，同时还与中医体质分类密切关联。前期数据提示CD40基因5'-UTR -1 C/T多态性可以通过影响CD40分子真核细胞表达水平造成免疫功能的个体差异。因此，我们推测先天禀赋差异CD40基因多态性通过在微观分子水平影响机体免疫功能，进而在宏观水平影响中医体质分类，造成个体间不同疾病易感性差异。本课题通过探讨CD40基因多态性、机体免疫状况及中医体质分类三者间的关联，明确CD40基因多态性影响中医体质分类的分子生物学机制。本项目为中医体质论提供新的免疫遗传学理论依据。

本研究探讨免疫共刺激分子CD40基因多态性与中医体质分类的关联，并尝试寻找CD40在分子水平与中医体质理论关联的免疫学理论基础。研究结果显示：定位于CD40基因Kozak序列的rs1883832位点为功能性单核苷酸多态性位点，其基因型和等位基因频率在平和质和阳虚质两组人群间的分布存在统计学差异；rs1883832可能通过直接调控B淋巴细胞等细胞表面CD40分子表达水平影响不同基因型个体的免疫状态；我们进一步在乳腺癌相关研究中发现，rs1883832还可以影响乳腺肿瘤细胞CD40表达水平，肿瘤细胞CD40-CD40L的激活进而可以通过包括PD-1/CLTA-4在内的多种途径调控机体抗肿瘤免疫效力；在不同中医体质个体中，我们发现PBMC整体、B淋巴细胞表面CD40分子表达以及外周血细胞因子表达谱在平和质和阳虚质间存在差异。通过以上结果，我们推断CD40基因rs1883832基因多态性位点通过调控包括B淋巴细胞在内的多种细胞表面CD40蛋白表达，进而通过CD40-CD40L下游途径干预机体整体免疫状态，这可能是rs1883832基因型和等位基因频率在平和质和阳虚质组间分布存在统计学差异的原因之一。本项目为中医体质论提供了新的免疫遗传学理论依据。