SELENOM在下丘脑中调节机体能量代谢的作用及机制研究

Energy metabolism is the set of chemical reactions in organisms for life-sustaining. The hypothalamus has long been known as a central player governing food intake and energy expenditure. Selenoprotein M (SELENOM), an endoplasmic reticulum (ER)-resident thiol-disulfide oxidoreductase that is abundant in the hypothalamus and relatively uncharacterized. Our initial characterization of the phenotypic effects of SELENOM deletion in mice led to the unexpected finding that SELENOM exerts a significant influence on energy homeostasis. Indeed, SELENOM KO mice displayed increased body weight, elevated white adipose tissue levels, and reduced hypothalamic leptin sensitivity relative to wild-type counterparts.The primary goal of this proposal is to delineate the role of SELENOM at the cellular level, with a specific emphasis on its role in calcium handling and energy metabolism. Our central hypothesis is that SELENOM promotes energy metabolism by regulating Ca2+ flux from the ER to mitochondria. The expected outcomes of these studies are as follows: 1) identification of the interaction partners and subcellular localization of SELENOM, and 2) determination of the contribution of SELENOM to calcium handling and mitochondrial function. We anticipate these studies will provide novel insights into the dynamic interplay between nutrient sensing, calcium signaling, and energy metabolism.

能量代谢，是生命最基本的特征之一。机体中，下丘脑是已知的食物摄入和能量消耗的调节中枢。硒蛋白M（SELENOM）是一类驻留于内质网的硫醇-二硫化物氧化还原酶，在下丘脑中高度表达但至今仍缺乏全面的研究。我们前期研究证实SELENOM 敲除小鼠会出现体重增加，白色脂肪组织水平升高，下丘脑瘦素敏感性降低等现象。该研究主要目的是描述SELENOM在细胞水平上的作用，特别强调其在下丘脑钙调节和能量代谢中的作用。中心假设是SELENOM通过调节内质网和线粒体间钙的转运来促进能量代谢。这些研究的预期成果如下：1）识别SELENOM的相互作用配偶体和亚细胞定位，2）确定SELENOM对钙调节和线粒体功能的影响。我们期望这些研究将为营养传输，钙信号传导和能量代谢之间的动态相互作用提供新的见解。

硒蛋白M（SELENOM）是一类驻留于内质网的硫醇-二硫化物氧化还原酶，在下丘脑中高度表达。研究表明，下丘脑的功能障碍可能是能量代谢调节紊乱的根本原因。本项目主要探讨SELENOM通过调节内质网和线粒体间Ca2+的转运来促进能量代谢。主要研究内容包括：①识别SELENOM的亚细胞结构定位。 ②确定与SELENOM的相互作用配偶体。③确定SELENOM对钙稳态和线粒体功能调节的影响。重要研究结果包括：①SELENOM存在于ER/线粒体界面（MAM），以调节钙稳态和线粒体代谢。②借助SELENOM小鼠单克隆抗体系统发现多个与SELENOM相互作用的分子。③利用敲除SELENOM的mHypoE-44细胞进行钙成像研究，发现SELENOM显著影响Tg诱导的钙释放。④本课题组在研究过程中发现Selenom-/-小鼠发生肥胖的同时出现疑似银屑病样皮损。本项目从分子水平揭示SELENOM在下丘脑中调节能量代谢的深层机制，对于全面了解硒的生物学功能、将SELENOM开发为临床预防（治疗）肥胖症、糖尿病等代谢性疾病药物具有重要的科学意义。