不对称串联扩环反应合成手性八元杂环化合物研究

Chiral eight-membered heterocycles have wide existence in various natural products and possess special biological activities. They are important medicals or the corresponding potential precursors. However their high efficient preparation remains a big challenge in modern organic synthesis. This project aims to develop new catalytic asymmetric cascade reaction methodologies to provide alternative synthetic routs for the enantioselective assembly of a series of chiral eight-membered heterocycles. Firstly, the asymmetric Michael additions between cyclobutanones exhibiting relatively high strain energy and electron deficient olefins bearing a second reactive site could be efficiently promoted by bifunctional chiral catalysts. Subsequently, the tadem intramolecular hemiketalation and ring expansion would occur to construct the chiral eight-membered heterocycles scaffold. Via the rational design of the substrate molecular structure and systematic optimization of reaction conditions, a library of chiral eight-membered lactones and lactams would be finally established. The successful implementation of this project could explore the applications of organocatalytic cascade reactions in preparation of chiral eight-membered heterocycles, fully embody the high efficiency and high selectivity advantages and provide new ideas for the medical industry and total synthesis of natural products.

手性八元杂环骨架广泛存在于天然产物中，具有特别的生物活性，是重要的药物或潜在前体。但手性八元杂环骨架的高效构建在现代有机合成中一直是一个极具挑战性的难题。本项目拟发展新的催化不对称串联反应方法学，为对映选择性制备一系列手性八元杂环化合物提供新途径。从具较大张力的环丁酮类底物出发，在双功能手性催化剂作用下和具有双活性位点的缺电子烯烃发生不对称Michael加成，进而串联分子内半缩酮化及扩环反应，高效合成手性八元杂环骨架。通过对底物分子结构合理设计和催化体系优化调控，构建手性八元环内酯和内酰胺化合物库。项目的成功实施将有效拓展有机催化串联反应在手性八元杂环合成中的应用，充分体现串联反应高效高选择性的优势，为医药工业和天然产物全合成提供新思路。

手性八元杂环广泛存在于天然产物和药物分子中，具有特别的生物活性。但由于跨环相互作用及焓和熵等能量不利因素，其有效构建，尤其是环上多个立体中心建立，一直是有机合成中一个挑战性课题。本课题发展新的催化不对称串联反应，为对映选择性制备手性八元杂环化合物提供新途径。我们从具较大张力的环丁酮类底物出发，在双功能手性催化剂作用下和具有双活性位点的缺电子烯烃发生不对称Michael加成，进而串联分子内半缩酮化及扩环反应，高效合成手性八元内酰胺，取得高达99%的ee值。进一步在碱作用下，八元内酰胺可以转化成另一类重要的手性药物核心骨架六元酰亚胺化合物。然而八元内酯的合成一直未取得突破,可能是由于氧的亲核性不够。此外我们也发展了铑催化新型环异构化串联Diels-Alder反应，制备了一系列并多环化合物和十元氮杂环。同时我们也发展了铑催化未活化联烯和烯丙基碳酸酯对喹唑啉酮骨架不对称烷基化，进一步应用于具有抗癌活性天然产物(-)-Chaetominine的首次对映选择性形式全合成。我们利用苯胺作为临时导向基团实现了苯甲醛的邻位官能化，产物可以作为双功能平台分子和众多受体分子发生串联反应制备螺杂环化合物。我们以三氟甲基炔烃为含氟砌块，通过铱催化区域选择性串联氧化环化反应实现三氟甲基取代异香豆素的合成。综上，在基金的资助下，这三年我们发展了一系列新型串联反应，实现了手性八元杂环以及其它杂环化合物的高效合成，为医药工业和天然产物全合成提供新方法和新思路。以上研究成果发表SCI论文7篇，其中包括Angew. Chem. Int. Ed. 1篇、Chem. Sci. 1篇、Chem. Eur. J. 1篇、Org. Lett. 4篇。申请发明专利3项，授权1项。培养研究生3名，毕业研究生1名，获得校级优秀硕士论文，正在积极申报省级优秀硕士论文。参加国内学术会议三次。