基于分子网络数据挖掘的高血压与2型糖尿病共享遗传机制的研究

Hypertension and type 2 diabetes mellitus seriously endanger people's lives. They are closely related chronic diseases with high prevalence and morbidity, and often accompany or successively occur. Hypertension and type 2 diabetes share several pathophysiologic mechanisms including: oxidative stress, impaired insulin-mediated vasodilatation, etc. We previously had predicted and optimized hypertension and type 2 diabetes new hub genes based on the network analysis. After pathway enrichment and text mining, we found that these hub genes may be involved in the pathogenic mechanisms of the two diseases by participating in different biological processes. Therefore, we hypothesize that there are the genetic mechanisms in the new hub genes on the molecular network shared by hypertension and type 2 diabetes. To supported our hypothesis, firstly, we detect the risk genetic variations for the susceptibility of hypertension and type 2 diabetes on the gene association studies. Secondly, the influence of the risk loci on the genetic expression will be further analyzed by using the luciferase reporter gene system and RT-PCR, thus to investigate their shared genetic basis. It can provide the basis of the molecular biology to elucidate the pathogenesis of these two kinds of complex disease caused by many factors.

高血压和2型糖尿病是严重危害人类健康的复杂疾病。两者都有较高的发病率，且常伴随或先后发生，存在氧化应激、胰岛素抵抗等共同的发病基础。我们前期运用分子网络分析方法预测高血压和2型糖尿病共享的16个核心基因，并通过通路富集及文本挖掘发现，这些核心基因可能从不同层面的生物过程参与高血压和2型糖尿病的发生发展。由此，本研究假设高血压和2型糖尿病共享分子网络核心基因可能参与高血压和2型糖尿病的共享遗传机制。我们拟通过易感基因关联研究探寻与高血压和2型糖尿病易感性显著关联的风险遗传变异，并利用荧光素酶报告基因系统和RT-PCR深入分析这两种疾病相关风险位点对基因表达影响，以期探讨这两种疾病共享遗传基础，从而为阐明这两种多因素所致的复杂疾病的发病机制提供分子生物学依据。

高血压和糖尿病作为人群的高发疾病，都属于多因素所致的疾病，既往研究发现一些高血压和糖尿病共享的易感基因，但两病的共同遗传机制尚未阐明，为了探索高血压和糖尿病之间的共享遗传机制，我们分别从以下方面开展研究：（1）利用分子网络分析的方法优选出高血压与2 型糖尿病的共享核心基因；（2）采用通路富集结合文本挖掘的方法分析影响高血压和2型糖尿病的候选基因关联；（3）建立高血压、2 型糖尿病、高血压合并糖尿病患者及健康对照者信息数据库；（4）筛选出核心基因的相关功能SNP作为本课题的研究位点SNP位点；（5）临床样本收集完成基因分型工作；（6）利用Real-time PCR方法对高血压和 2 型糖尿病共享核心基因表达水平进行测定；（7）应用荧光素酶报告基因系统检测位于启动子、外显子区域相关风险位点多态性对细胞靶基因表达水平的影响。我们通过KEGG 通路富集分析并结合文本挖掘方法加以验证，最终筛选出16个高血压和 2 型糖尿病共享的候选基因，这16个核心基因富集出26条通路，查阅相关文献，发现其中MAPK signaling pathway、VEGF signaling pathway、Insulin signaling pathway等通路和高血压与糖尿病都有密切联系，并利用Haploview软件筛选出16个候选基因的26个位点。采用Sequenom技术对高血压和 2 型糖尿病核心基因的26个位点进行基因分型，通过统计学分析了解到其中某些SNPs位点不仅与高血压和 2 型糖尿病易感性有着显著的关联，也与血压、血糖、血脂水平相关联。这为高血压和糖尿病这类多因素所致的复杂疾病的发病机制提供分子生物学依据，并有助于探索这两种疾病治疗的共同靶点。