精神分裂症与2型糖尿病共享候选基因的遗传学研究

精神分裂症与2型糖尿病都是世界公认的重大公共卫生问题。二者都属于遗传异质性多基因疾病，40%的精神分裂症患者有2型糖尿病家庭史，精神分裂症患者2型糖尿病的患病率是一般人群的2-4倍，提示二者之间可能存在共享易感基因。本项目以GWAS鉴定的2型糖尿病易感基因作为候选基因，以中国汉族人群单纯精神分裂症、单纯2型糖尿病、精神分裂症合并2型糖尿病和健康对照为研究对象，在gDNA、mRNA和蛋白水平分别研究这些候选基因与精神分裂症、2型糖尿病发病的相关性，鉴定共享易感基因；通过外显子测序、选择性剪切分析等探讨其可能的致病机制。在此基础上，通过基因型与血糖、血脂代谢、胰岛素、BDNF等临床表型相关分析，筛检和鉴定可监测精神分裂症伴发2型糖尿病的血清学和遗传学生物标记。本项目拓展了人类复杂疾病的病因学研究思路，所获结果将为揭示精神分裂症和2型糖尿病的遗传学和病理生理学机制提供线索资料，具有重要理论意义。

精神分裂症与2 型糖尿病都是世界公认的重大公共卫生问题。二者都属于遗传异质性多基因疾病，40%的精神分裂症患者有2 型糖尿病家庭史，精神分裂症患者2 型糖尿病的患病率是一般人群的2-4倍，提示二者之间可能存在共享易感基因。本项目以中国汉族人群单纯精神分裂症、单纯2 型糖尿病、精神分裂症合并2 型糖尿病和健康对照为研究对象，以GWAS 鉴定的IGF2BP2（rs4402960）、KCNJ11（rs5219）、SLC30A8（rs13266634）、CDKN2A/B（rs10811661）、MTNR1B（rs1387153）、CDKAL1（rs7754840）、HHEX（rs1111875）和FTO（rs8050136）等8个2 型糖尿病易感基因作为候选基因，分别采用PCR-RFLP和高通量TaqMan探针方法（ABI PRISM 7900HT sequence detection system）进行基因分型，建立基因分型数据库。采用SPSS 13.0和UNPHASED统计软件进行数据管理和分析。研究证实：2型糖尿病易感基因IGF2BP2与中国汉族人群精神分裂症发病相关联，可能是中国汉族人群精神分裂症和2型糖尿病的共享候选基因之一。CDKN2A/B、CDKAL1、HHEX基因与中国汉族人群2型糖尿病以及精神分裂症合并的2型糖尿病相关联，而与中国汉族人群精神分裂症发病无关联。在此基础上，采用Real-time QPCR方法检测检测外周血中IGF2BP2基因及其2种选择性剪切产物isoform a 和 isoform b表达水平。结果发现，精神分裂症病人IGF2BP2基因表达水平及isoform a表达水平与健康人相比较呈增高趋势，但差异不显著。而isoform b在精神分裂症病例组（1.136 ± 0.324）显著高于健康对照组（0.885 ± 0.227，t = 3.540，P = 0.0008或Z = -3.532，P = 0.0004）。提示IGF2BP2基因选择性剪切产物isoform b表达增加可能是其导致精神分裂症的机制之一。本项目拓展了人类复杂疾病的病因学研究思路，所获结果将为揭示精神分裂症和2 型糖尿病的遗传学和病理生理学机制提供线索资料，具有重要理论意义。培养研究生5名，已公开发表学术论文4篇（SCI收录3篇），已接受且排版1篇（SCI收录杂志）。