干细胞编程与重编程过程中组蛋白变体H2A.Z和H3.3表观遗传调控的分子机制

在干细胞编程和重编程过程中，细胞主要是通过表观遗传的调控，有选择地进行基因沉默和基因激活。表观遗传调控的分子机制主要是通过DNA甲基化、组蛋白的化学修饰及其变体等引起染色质结构动态变化，而改变基因的表达活性来完成。因此，研究各种表观遗传机制对染色质结构动态变化的调控是表观遗传研究的核心内容。本项目主要研究两个重要组蛋白变体H2A.Z和H3.3对核小体和染色质高级结构动力学变化的调控及其分子机制，它们在胚胎干细胞和体细胞中的不同置换机制，以及它们与PcG蛋白质复合物在胚胎干细胞编程和重编程过程中相互调控的分子机制。通过本项目的研究，我们将从分子水平上阐明组蛋白变体H2A.Z和H3.3在基因转录调控的功能，建立一套研究染色质结构和功能的技术平台，为以后研究各种表观遗传机制对染色质高级结构动态变化及基因转录调控的分子机理研究打下坚实基础。

在干细胞编程和重编程过程中，细胞主要是通过表观遗传的调控，有选择地进行基因沉默和基因激活。表观遗传调控的分子机制主要是通过DNA甲基化、组蛋白的化学修饰及其变体等引起染色质结构动态变化，而改变基因的表达活性来完成。因此，研究各种表观遗传机制对染色质结构动态变化的调控是表观遗传研究的核心内容。本项目研究成功建立一整套体外及体内染色质结构及功能的研究平台，并利用该平台系统研究了两个重要组蛋白变体H2A.Z和H3.3对核小体和染色质高级结构动力学变化的调控及其分子机制。项目研究发现 H2A.Z可以稳定单个核小体并促使染色质形成紧密结构，从而抑制基因转录，而H3.3则可以拮抗H2A.Z，打开染色质结构并激活基因转录。同时，项目研究发现在RA调控基因中，H3.3富集enhancer区域，并引导H2A.Z进入该基因 promoter区域紧密染色质结构，使基因处于沉默状态；而在此基因激活过程中，H2A,Z离开promoter区域，同时H3.3进入该区域打开染色质结构，激活基因转录。在此基础上，本项目同时也研究了H2A.Z与PcG蛋白质复合物在胚胎干细胞编程和重编程过程中相互调控的分子机制，发现干细胞中H2A.Z可以通过形成独特的染色质高级结构增强PRC2对底物的亲和性，从而增强H3K27的三甲基化水平，并调控基因表达水平。通过本项目的研究，我们从分子水平上阐明了组蛋白变体H2A.Z和H3.3在基因转录调控的功能，并建立了一套研究染色质结构和功能的技术平台，为以后研究其它各种表观遗传机制对染色质高级结构动态变化及基因转录调控的分子机理研究打下坚实基础。