丘脑室旁核-外侧内嗅皮层环路在场景记忆中的作用及机制

The brain is constantly receiving complex external stimuli and internal information, but only important context and events can form long-term memory which is stored, and can be recalled in the future. However, the mechanism by which salience affects contextual memory remains unknown. A recent study has shown that the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) encodes salience. In my preliminary tracing and electrophysiological experiments, I found that the lateral entorhinal cortex (LEC) receives input from the PVT. Since the LEC plays a critical role in contextual memory, this project will focus on the PVT-LEC pathway to study how salience affects contextual memory: 1. To verify that the PVT-LEC pathway is required for contextual memory using optogenetics and chemogenetics; 2. To investigate the effect of PVT input on the synaptic plasticity and intrinsic excitability of LEC neurons using patch clamp electrophysiology; 3. To determine the release of BDNF from PVT to LEC and to study the role of BDNF in LEC neuron plasticity; 4. To investigate how the BDNF-TrkB signal in PVT-LEC pathway affects contextual memory. This project will deepen our understanding of the neural mechanism of contextual memory and provide theoretical support for the treatment of cognitive disorders.

大脑时刻接受着复杂的外界刺激和内部信息的输入，只有重要的场景和事件能够形成长时程记忆被存储，并可在将来被唤醒。然而，刺激重要性(salience)影响场景记忆的神经环路机制尚不明确。最新研究发现丘脑室旁核(PVT)编码刺激重要性。申请人在前期的环路示踪及电生理实验中发现外侧内嗅皮层(LEC)接受PVT的投射。由于LEC是调控场景记忆的重要脑区，因此本项目将以PVT-LEC为切入点，研究刺激重要性影响场景记忆的神经机制：1.利用光遗传和化学遗传学，明确PVT-LEC环路是否参与调控场景记忆；2.利用膜片钳电生理，研究PVT输入对LEC神经元突触可塑性和内在兴奋性的影响；3.明确PVT向LEC释放BDNF, 以及BDNF对LEC神经元可塑性的作用；4.研究PVT-LEC 环路中的BDNF-TrkB信号在场景记忆中发挥的作用。本项目将加深对场景记忆的神经机制的认识，并为治疗认知疾病提供理论支持。

丘脑室旁核(PVT)参与编码刺激重要性(salience)。前期研究发现丘脑室旁核投射到外侧内嗅皮层(LEC); LEC是调控场景记忆的重要脑区，因此本项目以PVT-LEC为切入点，研究刺激重要性影响场景记忆的神经机制。利用化学遗传学、光遗传学及膜片钳等神经环路研究手段，本项目（1）明确了 PVT-LEC 环路结构特点以及在调控场景记忆中的作用。首先，通过环路示踪和膜片钳电生理实验，我们验证了PVT与LEC直接存在功能投射，并且发现了LEC的兴奋性和抑制性神经元均可接收PVT输入。利用5xFAD模型小鼠，我们发现激活PVT-LEC环路可有助于在AD早期维护社交相关的场景记忆。（2）阐明了 PVT-LEC 环路影响场景记忆的神经可塑性机制。我们聚焦在神经突触结构的可塑性，利用社交记忆模型和AD模型小鼠，研究发现了PVT投射通过维持突触结构进而防止社交记忆丢失的状况。另外，我们发现激活PVT-LEC通路并不会减少5xFAD小鼠LEC的Aβ的量，提示PVT-LEC环路并非通过减少Aβ相关病理表型发挥作用。（3）明确了 PVT 神经元释放的 BDNF在社交记忆中发挥的作用。我们发现刺激PVT神经元后，可增加LEC的BDNF含量；而PVT-LEC环路在结构可塑性和场景记忆中的作用依赖于BDNF信号。. 社交记忆障碍是AD的早发症状之一，本项目对于研究AD早期干预手段有重要的意义。项目进展期间，在Nature Communications等学术期刊发表三篇SCI文章，申请并获得授权专利一项。