外侧杏仁核含δ亚基GABAA受体在调控皮层-杏仁核环路信息传递中的作用及机制研究

The delta subunit-containing A type GABA receptors (GABAA(δ)R) are the primary receptors mediating the tonic inhibition in neurons and have been shown to participate in a series of physiological and pathological processes in central nervous system. The lateral amygdala receives and integrates the converging sensory information from the surrounding areas such as cortex and thalamus and constitutes one of the major components of emotional circuit in brain. However, the expression profile and functional role of GABAA(δ)R in lateral amygdala are virtually unknown. We have recently found that GABAA(δ)R are preferentially expressed in interneurons with negligible expression in projection neurons in lateral amgydala. Here, by using the δ subunit knockout mice in which GFP is selectively expressed in interneurons, we attempt to examine the expression pattern of δ subunit as well as its role in modulating the activity of amygdala interneurons. With the combined approaches of electrophysiology, optogenetic and behavior, we further investigate the possible involvement of GABAA(δ)R in gating the way by which amygdala integrates sensory information from the cortex to lateral amygdala as well as their engagement in tuning fear learning and extinction. This project will help to elucidate the role of GABAA(δ)R in gating the sensory integration inside amygdala and its involvement in emtional expression.

含δ亚基的GABAA受体（GABAA(δ)R）选择性地表达在神经元的突触外膜上，是介导神经细胞紧张性抑制的关键受体，并参与了神经系统一系列生理和病理过程。外侧杏仁核接收并整合皮层、丘脑等周边脑区的信息输入，是大脑情感环路的重要要组成部分，但目前对GABAA(δ)R在其内的表达格局及在相关环路中的功能尚不得而知。我们最近的研究提示，在外侧杏仁核，GABAA(δ)R主要分布在中间神经元上，而在锥体神经元上几乎没有表达。据此，本项目拟利用中间神经元GFP基因敲入合并δ亚基基因敲除小鼠，结合形态学、电生理学、光遗传学以及行为学等方法，深入研究GABAA(δ)R在外侧杏仁核不同类型中间神经元上的表达格局和功能特性，探讨它们在调控“皮层-杏仁核”环路信息传递中的作用，进一步明确其对恐惧学习和消退等行为的潜在影响，以期阐明GABAA(δ)R在杏仁核整合外周信息输入及情感表达中的作用与相关机制。

含δ亚基的GABAA受体（GABAA(δ)R）选择性地表达在神经元的突触外膜上，是介导神经细胞紧张性抑制电流的关键受体。近年的研究已表明，GABAA(δ)R在一系列大脑生理和病理过程中发挥重要作用。杏仁核是高等动物表达恐惧等多种情感的核心脑区，其外侧区（LA）负责接收并整合皮层、丘脑等区域的信息输入，是大脑情感环路的重要要组成部分，但目前对GABAA(δ)R在其内的表达格局及功能尚不得而知。在本项目中，我们致力于分析GABAA(δ)R在LA内不同类型神经元上的表达与分布格局，研究它在调控LA微环路内突触传递与可塑性中的作用，并进一步探讨它在恐惧学习中的潜在作用。结果表明: 1）GABAA(δ)R主要分布在LA内的中间神经元上，而在锥体神经元上几乎没有表达，它在中间神经元上的表达水平与其自身所含有的分子标记蛋白无显著相关；2）GABAA(δ)R激活显著降低了中间神经元的兴奋性，并削弱了LA内由突触内GABAA受体介导的抑制性突触传递，但对AMPA受体介导的兴奋性突触传递无显著影响；由此，GABAA(δ)R激活主要对LA产生去抑制作用；3）GABAA(δ)R激活增强了LA内皮层与丘脑输入纤维的突触可塑性；4）GABAA(δ)R敲除并不影响小鼠对听觉恐惧记忆的形成过程，但显著降低了小鼠对恐惧记忆的表达。提示GABAA(δ)R激活促进了恐惧的表达。由此可见，显著区别于突触内GABAAR对LA的抑制作用，位于突触外的GABAA(δ)R主要参与LA的去抑制过程，进而易化了LA的功能。本项目为杏仁核的去抑制作用提供了一种全新的机制。