糖皮质激素对血管平滑肌细胞收缩允许作用的非基因组机制

糖皮质激素（GC）具有广泛的生理和临床意义，其作用机制除经典的基因组机制外，还存在着非基因组作用机制。GC对循环系统的作用主要表现在其通过允许作用增强血管平滑肌细胞对儿茶酚胺（CA）的敏感性，提高血管的张力和维持血压。但在临床休克患者救治中的快速允许作用现象以及皮质醇能够在数分钟内增加CA的血管敏感性等，均无法用经典的基因组机制解释。我们前期以去肾上腺的感染性休克大鼠为模型，GC能在10分钟内迅速逆转大鼠血压对去甲肾上腺素（NE）敏感性的降低，对持续滴注NE的大鼠注射GC后能立即升高血压；对分离培养的大鼠肠系膜血管平滑肌细胞（VSMC），GC能迅速增强NE介导的细胞收缩。结果提示，GC对NE介导的升压和VSMC收缩的允许作用可能存在非基因组调节机制。由此，本项目拟研究GC对NE介导的VSMC收缩允许作用的信号转导通路及其非基因组机制，以期进一步阐明GC对血压调节允许作用的分子机制。

本项目通过分离、培养和鉴定大鼠肠系膜血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC），应用地塞米松（dexamethasone, Dex）观察糖皮质激素（glucocorticoid, GC）对去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）介导VSMC收缩的允许作用和细胞骨架骨白排列的快速调节作用，研究GC对NE介导VSMC收缩允许作用的信号转导通路及其非基因组调节机制。结果表明，Dex可以使NE介导的肠系膜VSMC内F-actin重排变得规则，并且能够在短时间内快速促进NE介导的VSMC中MLC的磷酸化水平，从而增强VSMC的收缩作用，而Dex的这种促进作用是通过非基因组机制实现的；在细胞收缩的起始阶段，Dex可以快速增高NE引起的血管平滑肌细胞[Ca2+]i升高的峰值，但其随即迅速恢复至初始水平；在细胞收缩的维持阶段，Dex一方面能够快速增强NE介导的RhoA/ROCK通路的激活，另一方面也能够增强ERK和p38的活性，从而进一步维持并促进NE引起的血管平滑肌细胞的收缩效应。.本课题明确GC对NE介导的VSMC收缩的快速促进作用，阐明了其发挥作用的非基因组调节机制，为GC对血压快速调节允许作用的分子机制及其在临床抗休克治疗中的作用机制提供了新的依据，同时为GC的临床应用和新产品开发提供新的策略。.本项目培养博士、硕士研究生各1名，已发表SCI收录论文2篇、投稿1篇，参加学术交流会议2次。