面向正电子发射断层扫描（PET）示踪剂合成的芳环后期氟化研究

Functional imaging by PET is a powerful tool for diagnosing disease and assessing the efficacy of therapies for a wide range of disorders. Among the commonly used radioisotopes, 18F is a nuclide of choice: it has a half-life (109.7 min) long enough to allow elaborate synthesis yet short enough to avoid large dosage. Moreover, the positrons generated by 18F are lower in energy compare with other radio nuclei，which led to higher resolution in imaging. However, the lack of general methods to prepare 18F-labeled aromatic derivatives limits the applicability of many known fluorine-containing pharmaceuticals in PET imaging. Here, we propose to develop and optimize late-stage radiofluorination methods applicable for radiopharmaceutical synthesis. Preparation of highly functional diaryliodonium salts will be realized by using novel N-F reagents as oxidants. The reductive elimination of diaryliodonium salts will be studied in the presence of a transition metal catalyst as well as on solid support. The C-F reductive elimination of trivalent organic coinage metal complexes will also be systematically examined. The favorable results will solve the problem of specific fluorination of aromatic compounds with nucleophilic fluorine source and promote the development of PET as a powerful tool in clinical diagnose and pharmacology research by providing access to many previously inaccessible 18F-radio tracers.

正电子发射断层扫描(PET)是在临床肿瘤诊断以及疗效监测领域有大量应用的核医学成像技术。由于18F具有适中的半衰期与较高的成像分辨率，并且氟取代对小分子性能有改进作用，18F-示踪剂的开发研究备受关注。然而，缺乏广适高效的芳环后期氟化手段导致许多已知含氟的药物分子无法直接运用在PET中。本项目拟通过新型氧化剂N-F试剂对芳香碘化物氧化作用的研究，开发多官能团碘鎓盐的广适制备方法；通过研究过渡金属催化碘鎓盐还原消去以及固相支撑碘鎓盐的还原消去，优化芳香氟化物的碘鎓盐制备法；通过系统研究铜族金属C-F还原消去为芳环氟化反应开辟新途径；最终将优化得到的芳环后期氟化方法用于制备18F-PET示踪剂。有关研究成果将解决18F-示踪剂合成难的问题，对PET成像技术作为强大临床诊断和病理研究工具的发展起到积极的推动作用。

二芳基碘鎓盐作为一种多用途的亲电芳化试剂与包括氟离子在内的多种亲核底物反应，可用于芳香化合物后期官能化。其中二芳基碘鎓盐作为前驱体与18F氟负离子的反应，作为一种高效的制备18F-标正电子发射断层扫描（PET）示踪剂的后期氟化合成手段备受关注。涉及二芳基碘鎓盐的反应中，芳基转移的区域选择性是决定合成效率和分离难度的关键。本项目以开发多官能化碘鎓盐的广适制备方法为目的探索了系列N-F试剂对芳香碘化物氧化反应；合成了系列聚乙烯负载的二芳基碘鎓盐，并研究了其对多种亲核试剂芳化过程的转化效率与选择性；合成了对称型多官能化二芳基碘鎓盐，并研究了其对亲核试剂在无金属参与和过渡金属参与情况下的芳化反应，探讨了对称型多官能化碘鎓盐与相应的含各种导向基团的二芳基碘鎓盐相比作为芳香氟化物前体的优势。通过研究，发展了基于Selectfluor/TMSOAc的芳香碘化物氧化制备芳香三价碘化物的方法，该法对空气与水不敏感，官能团相容性高，与传统过氧酸氧化法相比具有明显优势；发现PS负载二芳基碘鎓盐对不同亲核试剂的芳化反应选择性基本遵循以苯甲基作为导向基团的二芳基碘鎓盐的反应规律，亲核试剂本身的化学性质和反应介质的性质均会对区域选择性产生影响；对称型二嘧啶基碘鎓盐在与多种亲核试剂反应时与相应含导向基团的嘧啶基碘鎓盐相比均表现出高取代嘧啶产物的优势，尤其是在氟化反应中，氟代嘧啶的产率高于传统的4-甲氧基苯基导向基、三甲苯基/CuOTf导向体系，以及最新报导的二氧杂螺环导向基。研究成果为基于碘鎓盐的芳化反应在制备多官能化芳基化合物中的应用提供了理论基础，其中利用对称型多官能化二芳基碘鎓盐前驱体与亲核氟化试剂反应制备氟标化合物为芳环后期氟化法制备18F-PET示踪剂提供了新的思路。