新型F-18标记组胺H3受体PET示踪剂的研究

So far, few radioligands have been prepared and evaluated for imaging brain H3 receptors with PET. These radiotracers all suffer from one or more limitations,such as difficult radiosynthesis,low radiochemical yield ,or troublesome metabolism.Our previous reports showed that nonimidazole based 2-aminoethyl benzofurans structure, F-18 XB-1, demonstrated favorable properties as a PET radioligand for brain H3 receptors in monkey, including moderately high brain uptake and sizable receptor-specific signal in the absence of radiodefluorination.?To the best of our knowledge, this is the only example of 18F-labeled radioligand for brain H3 receptors that has been reported to give a sizable receptorspecific signal in vivo and showed encourging results.Here in this proposal, F-18 XB-1 will be served as a platform for further developing the improved 18F-labeled H3 receptor PET radioligands.We aim to use the selective H3 receptor radioligands with PET to elucidate any changes in the distribution and density of H3 receptors in living human brain during the progression of neuropsychiatric disorders, and to determine the dose-dependence of extent and duration of brain H3 receptor occupancy by candidate drugs that may be directed at the treatment of such disorders.

当前科学研究中只有极少数放射性配体利用PET显像技术来评价脑组胺H3受体，且不同程度地存在放射合成困难、放射化学产率低、产生放射性代谢产物等局限性。我们前期研究结果表明，以非咪唑2-氨乙基苯并呋喃为基本结构的18F-XB-1 PET放射性配体是目前科学研究中结果较好的一种组胺H3受体PET显像剂,如：高选择性、高脑部摄入量和无放射性氟脱落情况下较大的受体特异性信号等。本项目将在此基础上,进一步合成、筛选、F-18标记这类新型结构的放射性配体作为PET显像剂, 并以脑组胺H3受体为靶向,在活体动物中利用PET显像技术，对这类放射性配体进行综合性研究和评价。研究结果将有助于最终开发出一类应用于临床的脑组胺H3受体PET显像剂，用于评估患者在神经性精神疾病过程中，组胺H3受体在人体脑部的分布及其密度变化，并确定疾病治疗过程中治疗药物的使用剂量。

本项目在自然科学基金的支持下，进一步实现开发并完善了一系列易于18F放射标记的组胺H3受体放射性配体作为PET显像剂用于对动物脑部行为过程进行评价。为最终开发出一类组胺H3受体PET显像剂用于评估在神经精神疾病过程中H3受体在人体脑部的分布及其密度变化并确定疾病治疗过程中治疗药物的使用剂量奠定了坚实的基础。发展了一类新型具有荧光特性的罗丹明B[2]轮烷，确定了罗丹明B[2]轮烷具有良好的药物载体的性能，可以有效地递送物质进入细胞体内，同时可以借助荧光显微镜等工具实时监控其递送过程，进而研究其载药机制。开发了一系列具有高选择性、高灵敏度的小分子荧光探针，对类细胞环境中存在的Fe3+、Al3+, Cu2+，Cr3+等各类不同的金属离子及小分子化合物GSH和Cys等进行了系统的研究，并进一步对其细胞成像应用效果作了评估，为这一系列金属离子和小分子化合物的检测提供了新的思路和研究方法。