过渡金属催化（杂）芳环C–H键选择性氟化反应研究

The fluoro(hetero)aromatic structural feature is prevalent in pharmaceuticals, agrochemicals and organic functional materials. Conventional fluorination reactions that afford (hetero)aryl fluorides generally suffer from harsh conditions and limited substrate scope. From the viewpoint of green chemistry, step-economy and efficiency, direct C–H fluorination would be an ideal strategy to provide fluoro(hetero)arenes since it avoids the prefunctionalization of inert C–H bonds. Currently, the research on transition-metal-catalyzed (hetero)aromatic C–H fluorination is still in its infancy and many issues remain to be addressed. Only a few reactions in this field have been reported with narrow substrate scope, limited catalytic system, regioselectivity and type of fluorine source. This proposal aims to develop novel transition-metal-catalyzed selective (hetero)aromatic C–H fluorination reactions, especially those with nucleophilic fluorides as fluorine source. Several strategies would be attempted to achieve site selectivity, including the use of electronic biases within a substrate, introduction of directing groups, incorporation of electron-donating or -withdrawing groups and development of novel catalytic system. The influence of ligands and additives will be extensively investigated for the development of a general solution to promote the C–F reductive elimination. In addition, further application of these developed reactions on the construction of fluorine-containing organic functional molecules will also be studied.

氟代（杂）芳环结构单元广泛存在于医药、农药和有机功能材料分子中。其传统的合成方法通常存在底物范围窄、反应条件苛刻等缺点。从绿色化学、步骤经济性和高效性原则来说，底物分子不经预先官能化而直接利用C–H键进行氟化是构筑氟代（杂）芳结构单元的理想策略。目前，过渡金属催化（杂）芳环C–H键氟化反应的研究还处于起步阶段，在底物范围、催化体系、区域选择性、氟源类型等方面仍存在诸多局限，尚有许多难点有待突破。本项目拟发展过渡金属催化（杂）芳环C–H键选择性氟化的新方法，尤其是以亲核氟化试剂为氟源的C–H键氟化方法。拟通过C–H键自身电性差异控制、引入导向基团、吸、供电子基团以及催化体系创新等手段控制反应选择性；系统研究配体、添加剂等对C–M–F还原消除的影响，发展促进金属有机中间体还原消除生成C–F键的方法策略。此外，基于发展的新方法，本项目还将进一步拓展其在构筑含氟有机功能分子上的应用。

按照申请书的研究计划，我们在基于C–H键活化构筑含氟（稠）杂芳环方面开展了大量研究工作，取得了一系列创新性结果，相关研究结果在Org. Lett.和J. Org. Chem.等重要学术期刊上发表研究论文6篇，申请中国发明专利2项。研究工作主要包括以下两个部分：（1）发展了若干钌、铜等廉价过渡金属催化或促进的芳烃C–H键直接氟烷基化反应。基于螯合导向的策略，实现了苯酚间位C–H键和8-氨基喹啉C5–H键的二氟甲基化反应，以及特戊酰苯胺邻位C–H键的三氟甲基化反应，为二氟甲基或三氟甲基取代的芳香化合物的合成提供了一种新的简洁、高效的途径。（2）基于螯合导向的C–H键活化反应构筑（稠）杂芳环的策略，1）我们发展了铱或铑催化的（杂）芳环之间的C–H/C–H氧化偶联/分子内环化反应，实现了噻吩并苯并吡喃酮及菲酮类杂多环结构的一步构筑；2）发展了铑催化苯酚、苯胺衍生物的邻位C–H键硫醚化反应，并利用该反应快速合成了酚噁噻类化合物；3）发展了钴催化芳基磺酰胺与炔的氧化环化反应，为磺内酰胺类化合物的合成提供了一种新的方法；4）发展了一种钯催化烷基溴苯与内炔的分子间去芳构环化反应，一步构筑了多种含有环外双键的环戊二烯螺环结构。这些方法大大缩短了（稠）杂芳环的合成路线，为构筑π共轭骨架提供了高效高选择性的合成策略。.此外，我们还发展了一种空气条件下Cu(II)介导的非活性C(sp3)–H的胺化反应，为快速构建α，α-双取代-ß氨基酸衍生物提供了一种新的方法。