新型2,4,5-三苯基杂环类P53-MDM2结合抑制的设计、合成和生物学评价

抑制MDM2蛋白和p53相互作用是抗肿瘤药物研究中的重要靶点之一，本项目拟以我们前期发现的具抑制p53-MDM2结合和诱导肿瘤细胞凋亡的新型2,4,5-三苯基咪唑啉类为先导化合物，通过分子模拟和MDM2蛋白结构的对接构建具较强预测能力的药效团，并结合理性药物设计方法，对2,4,5-三苯基咪唑啉类先导物的母核、芳环及N-取代基进行结构优化，在虚拟筛选和类药性分析的基础上，合成成药性能良好的目标分子，分别从细胞和分子水平评价目标分子及其光学异构体不同结构对p53-MDM2结合抑制和诱导肿瘤细胞凋亡的影响，分析构效关系，确定影响活性的主要结构因素；深入探讨目标分子诱导肿瘤细胞凋亡的机理，在动物体内抗肿瘤活性评价的基础上，力争发现1-2个具开发前景的新颖侯选药物，并为多靶点抗肿瘤药物的研发提供新的研究思路。