生物还原型蝶啶氮氧化物类双靶点抗肿瘤药物的设计合成与生物学评价

双(多)靶点抗肿瘤药物的研究是当前抗肿瘤药物研究的热点之一。本项目拟在前期研究基础上，根据低氧是抗肿瘤药物研究的新靶点, 同时，在低氧状态下，肿瘤组织可促进EGFR mRNA 转录水平的增加这一特性, 并结合低氧选择性生物还原剂氮氧化物及EGFR抑制剂的结构特点，通过药效团杂合、分子骨架迁越等理性药物设计方法及基于蛋白结构的计算机辅助设计方法，将低氧选择性抗肿瘤药物氮氧化物与4-苯胺喹唑啉类及三环类EGFR抑制剂进行分子杂合, 设计生物代谢活化型低氧选择性肿瘤细胞毒- - 抑制EGFR双靶点抗肿瘤化合物，在虚筛及初步类药性评价的基础上，定向合成目标分子; 分别从细胞和分子水平评价其对肿瘤低氧的细胞毒活性及EGFR抑制作用, 分析构效关系；深入探讨目标分子抗肿瘤的作用机理，在动物体内抗肿瘤活性评价的基础上，力争发现1-2个具开发前景的新颖侯选药物，并为多靶点抗肿瘤药物的研发提供新的研究思路。

双(多)靶点抗肿瘤药物的研究是当前抗肿瘤药物研究的热点之一。本项目在前期研究基础上，根据低氧是抗肿瘤药物研究的新靶点, 同时，在低氧状态下，肿瘤组织可促进EGFR mRNA 转录水平的增加这一特性, 并结合低氧选择性生物还原剂氮氧化物及EGFR抑制剂的结构特点，通过药效团杂合、分子骨架迁越等理性药物设计方法，将低氧选择性抗肿瘤药物氮氧化物与4-苯胺喹唑啉类及三环类EGFR抑制剂进行分子杂合, 设计合成了三环类(4-苯胺基苯并喋啶)氮氧化物、2-氰基-3-取代苄氧甲基胺基喹喔啉-1,4-二氧化物、4-苯胺基喋啶N-氧化物、4-苯胺基喹唑啉氮氧化物、侧链含硝基咪唑的4-苯胺基喹唑啉类化合物等五类122个新化合物, 分别从分子和细胞水平筛选了目标分子对EGFR的抑制及在常氧/低氧条件下对肿瘤细胞的抑制作用，在此基础上，分析了构效关系，典型目标分子的作用机理也进行了探索, 发现了具进一步研究价值的先导分子, 并为多靶点抗肿瘤药物的研发提供新的研究思路。项目培养博士研究生2 名，硕士生1 名，部分成果已发表SCI 论文1篇，会议论文2篇。