味觉类器官在化疗药物导致的味觉损伤疾病治疗中的应用

Normal taste system is basis for nutrition intake and maintenance of physiological function in human body. Taste dysfunction resulted from chemotherapy drugs is a common symptom in cancer patients. However, the molecular mechanism underlying taste dysfunction is still not clear. In the previous studies, applicant established taste organoid in vitro culture system, which provided an ideal model for the study on regulation of taste cell differentiation and therapy against taste disorders. Thus, using both transgenic mice model marking Lgr5+ taste stem cells and taste organoids in vitro model, this proposal focus on analyzing the various phenotypes as well as behavioral and physiological characteristics of taste dysfunction, including the alteration in stem cell proliferation and differentiation, apoptotic signaling pathway, inflammatory factors and taste nerve function. The critical genes as well as signaling pathways involved in chemotherapy drugs-induced taste dysfunction will be identified by RNA-Seq. We will also restore the taste cells or taste stem cells in vitro to elucidate the mechanism underlying taste dysfunction. This project will provide experimental and theoretical basis to recovery of taste dysfunction using taste organoids.

正常的味觉系统是机体用来摄取营养和维持正常生理功能的基础。因化疗药物导致的味觉损伤是癌症患者的常见症状，但味觉损伤的具体分子机制尚不明了。在前期的研究中，申请人建立了味觉类器官培养系统，这为研究味觉细胞的分化调控以及味觉疾病的治疗提供了理想的研究模型。因此，本研究将以标记Lgr5阳性味觉干细胞的转基因小鼠为在体实验模型，并以培养的味觉类器官为离体实验模型，分析味觉损伤的各种表型以及行为学和生理学特征，包括干细胞增殖/分化的变化、凋亡信号通路、炎症因子以及对味觉神经功能的影响等。同时借助RNA转录组测序和基因组学比对筛选化疗药物导致味觉损伤的关键基因和涉及的关键信号通路，通过在体外修复受损味觉细胞/干细胞阐述味觉受损的机制。本项目的研究成果将为利用味觉类器官来修复受损味觉提供实验基础和理论依据。

味觉对哺乳动物的多种生物学功能非常重要。化疗药物会损害癌症患者的味觉功能，而大多数药物的潜在机制尚不清楚，也没有有效的方法来恢复味觉功能。在本项目中，我们发现化疗药物顺铂抑制了味觉干细胞的增殖并促进了细胞凋亡，严重损害了味觉功能和受体细胞的生成。顺铂治疗后发生大量转录改变，影响与细胞周期、代谢过程和炎症反应相关基因的表达水平。利用体外培养的味觉类器官，我们发现顺铂抑制味觉细胞生长，促进细胞凋亡，并延迟味觉受体细胞分化。 LY411575 是一种 γ 分泌酶抑制剂，通过促进细胞增殖和味觉受体细胞分化并抑制细胞的凋亡，可以改善顺铂对味觉的影响，并可以抵消顺铂导致的Pax1+和Pycr1+细胞数量增加，具有抗化疗组织保护剂的潜力。 总的来说，本研究阐明了化疗药物对味觉细胞稳态和功能的抑制作用，揭示了化疗导致味觉损伤的关键基因和生物过程，并确定了一种减轻顺铂对味觉组织影响的药物。这为癌症患者的味觉功能恢复提供了潜在的治疗靶点和策略。