PLZF对3型天然淋巴细胞(ILC3)发育和功能的调控作用及机制研究

Group3 Innate Lymphoid Cells (ILC3) play an important role in inflammatory bowel disease. As a new research field, how to control the develpment of ILC3 remains elusive. Studies have shown that PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger) is highly expressed in ILC precursors, while the role of PLZF in regulating ILC development is still unclear. Our previous studies found that the percentage of ILC3 differentiated from PLZF+/- ILC precursors was significantly decreased compared to that from PLZF+/+ control ILC precursors, indicating PLZF is a potential regulator in the development of ILC3. Therefore, we propose that PLZF controls the development of ILC3 and subsequently plays a role in regulating the pathology of inflammatory bowel disease. We will focus on the following questions: 1)the effect of PLZF on ILC3 development; 2) the molecular mechanisms underlying PLZF control of ILC3 development; 3) the significance of PLZF in regulating ILC3 development and inflammatory bowel disease. These studies will facilitate us to understand how to control ILC3 development and function, will guide us to develop novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease.

3型天然淋巴细胞(ILC3)在肠道炎症性疾病中发挥重要调节作用，ILC3作为新兴的研究领域，对其发育和功能的调控研究尚处于初级阶段。早幼粒细胞白血病锌指蛋白PLZF在ILC前体细胞中呈高表达，然而其对ILC发育和功能的调控作用尚未有研究。我们实验室前期研究发现PLZF基因缺失可影响ILC前体细胞向ILC3谱系方向分化。因此，我们提出如下假说：PLZF 参与了ILC3细胞发育分化的调控，继而在肠道免疫相关疾病中发挥重要调节作用。本项目拟聚焦于以下科学问题：1）PLZF对ILC3细胞发育分化及功能的影响；2）PLZF调控ILC3细胞发育分化及功能的分子机制；3）PLZF调控ILC3发育在肠道炎症性疾病中的意义。这些问题的阐明，将帮助揭示PLZF对ILC3发育的分子调控机制及其与肠道炎症性疾病的关系，有助于发展以ILC3为基础的防治肠道炎症性疾病的新策略。

3型天然淋巴细胞(ILC3)在肠道炎症性疾病中发挥重要调节作用，ILC3作为新兴的研究领域，对其发育和功能的调控研究尚处于初级阶段。早幼粒细胞白血病锌指蛋白PLZF在ILC前体细胞中呈高表达，然而其对ILC发育和功能的调控作用尚未有研究。本项研究结果发现，PLZF全身敲除小鼠肠道中成熟ILC2细胞数量下降伴有ILC3细胞数量增多；通过骨髓嵌合体小鼠以及ILCP过继回输实验发现，PLZF缺失只影响肠道ILC2细胞的发育而不影响ILC3的发育，并且PLZF通过内源性调控方式影响ILC2的发育分化。进一步对PLZF是否调节ILC功能进行了研究，我们发现PLZF缺失的ILC3在IL-23刺激下分泌白介素22（IL-22）水平升高；PLZF缺失小鼠的肠道免疫防御功能增强，表现为对肠道致病性柠檬酸杆菌感染和DSS诱导的结肠炎具有保护性，并且是通过IL-22介导的上皮屏障功能增强实现的；分子机制研究发现，ILC3细胞高表达PLZF，PLZF通过负调控IL-23R下游信号抑制细胞因子IL-22的转录。本研究阐明了PLZF在ILC3发育分化和功能活化中的作用及机制，加深了对天然淋巴细胞谱系发育和功能调控的理解。