肠道炎症组织微环境调控3型天然淋巴细胞发育和功能的分子机制研究

Intestinal inflammatory diseases are big threats to human health. Group 3 innate lymphoid cells (ILC3) exhibit immune defensive and immune regulatory functions in the intestine. Therefore, ILC3 is considered to be a promising target for the prevention and treatment of intestinal inflammatory diseases. Under inflammatory conditions, pathological changes in intestinal epithelial cells, other types of immune cells as well as intestinal microbiota will influence the development and function of ILC3s. The molecular regulation of ILC3 by the inflammatory microenvironment may determine the progress of intestinal inflammation. Our previous study have shown ILC3 development was impaired in Ahr(Aryl hydrocarbon receptor) knockout mouse. The defective of ILC3 development and function in Ahr knockout mouse was accompanies by a serious of abnormalities in the intestinal microenvironment including decreased level of IL-7 secreted by intestinal epithelial cells, enhanced autoimmune T cell responses and aberrant microflora distribution. These events may fundamentally contribute to the defect of ILC3 in Ahr knockout mouse. However, the molecular mechanism underlying how microenvironmental factors affect the development and functions of ILC3s remain elusive. In this proposal, by utilizing intestinal inflammation animal model, genetically engineered mice, cellular/ molecular techniques and bioinformatic tools, we will determine the molecular regulation of ILC3 development and function by microenvironmental factors in the intestine during inflammation. Our research will elaborate the molecular regulation of ILC3 under inflammatory conditions by the intestinal microenvironment and provide novel insights into the prevention and treatment of intestinal inflammatory diseases.

肠道炎症性疾病是危害国民健康的一类重大疾病。3型天然淋巴细胞（ILC3）在肠道免疫中有免疫防御和免疫调节功能，有望成为肠道炎症性疾病诊疗的新靶点。炎症环境下肠上皮细胞、其他类型免疫细胞及肠道菌群所发生的病理性改变可通过多种机制调节ILC3，并决定肠道炎症疾病的发生与进程。我们早期的研究显示缺乏ILC3的Ahr缺陷小鼠的肠道上皮细胞分泌IL-7减少、致炎性T细胞应答增强，并存在肠道菌群的失平衡。这些组织微环境的特征性改变可能是Ahr敲除小鼠中ILC3发育和功能障碍的重要影响因素。然而炎症组织微环境的各要素通过何种分子机制如何调控ILC3仍不清楚。本项目将以肠道炎症性疾病模型和基因工程小鼠为工具，利用细胞、分子生物学及生物信息学等手段，研究肠道炎症状态下肠上皮细胞、T细胞以及肠道菌群调控ILC3的分子机制，旨在阐明炎症组织微环境调控ILC3的分子规律，为肠道炎症性疾病的诊疗提供新靶点和新策略。

天然淋巴细胞是一群谱系阴性，不表达T、B细胞抗原特异性受体的固有免疫细胞。3型天然淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cells, ILC3）属于ILC的其中一个亚群。ILC3广泛分布于多种淋巴组织、器官，尤其富集于肠道固有层。ILC3表达特征性转录因子RORgt, 功能性细胞因子IL-17、IL-22等，对免疫应答的起始、维持及缓解等有关键作用，与肠道感染及肠道炎症性疾病（Inflammatory bowel disease, IBD）的发生发展密切相关。本项目主要研究炎症状态下肠道组织微环境中的肠上皮细胞,免疫细胞（主要是T细胞）以及肠道菌群调控ILC3发育与功能的分子机制及其在肠道炎症性疾病中的意义。研究内容包括：1）研究环境污染物PFOS对肠道ILC3及肠道菌群的调控作用，及对肠道感染的影响机制。2）研究肠道环境ILC3与Treg交互对话及其在肠道炎症性疾病中的意义。3）研究调控肺组织中表达IL-17的ST2+ILC2的关键信号通路及对肺炎症性疾病的影响。4）研究肠道ILC3表面分子DR3下游关键信号通路及其在肠道炎症性疾病中的调节作用。主要研究成果包括：1）发现环境污染物PFOS可通过激活Ahr调控ILC3从而影响肠道细菌感染，且PFOS通过影响肠道免疫应答加重肠道上皮损伤、引起肠道菌群失调。2）发现ILC3可通过表达共刺激分子OX40L支持肠道Treg的扩增。3) 发现IL-33可以促进ST2+ILC2细胞表达IL-17并加重肺部炎症。4）发现激活ILC3表面受体death receptor 3 (DR3)可导致肠炎加重，并在全基因转录组水平分析了稳态及a-DR3激动性抗体处理后小鼠后炎症条件下的ILC3表达谱差异。本项目从环境污染物对肠道菌群的影响、环境中的炎症因子（TL1A）及其他免疫细胞(Treg)等多种角度研究炎症环境对ILC3维持、功能的影响及在肠道炎症性疾病中的意义，解析了ILC3与周围炎症环境中的多种元素交互对话的分子机制。这些成果可能对肠道感染和IBD的发生发展机制有一定提示，为IBD的预防及治疗提供了一定的理论依据。本项目发现了IL-33、白三烯信号通路共同刺激ST2+的ILC2分泌IL-17，该成果对哮喘等肺部炎症性疾病的发病机制提供了理论基础，为肺炎症性疾病的预防及治疗提供了理论支持。