羟基类固醇(17β)脱氢酶4乙酰化调控在乳腺癌中的作用及其分子机制研究

The incidence of breast cancer occupies the first position in female malignant tumors. Plasma estrogen levels are supposed to be associated with breast cancer. HSD17B4 (17β-Hydroxysteroid dehydrogenase 4), which locates in peroxisome of varied cells, catalyzes the conversion of estradiol (high biological activity) to estrone (low biological activity). Moreover, HSD17B4 involves in peroxisomal beta-oxidation pathway for fatty acids, metabolism of very long chain fatty acids (VLCFA) and bile acid, formation and transportation of steroid hormones, and other physiological functions. Previous reports indicated that HSD17B4 plays an important pathogenetic role in colon, liver and prostate cancers. However, the mechanism of HSD17B4 in cancer is still unclear. HSD17B4 might play different, even opposite roles in varied cancers. There is very few research of HSD17B4 in breast cancer. Interestingly, our preliminary data found HSD17B4 is regulated by acetylation and estrone elevates the acetylation level of HSD17B4 in breast cancer cell lines. Further study indicated HSD17B4 acetylation may promote its degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). Based on HSD17B4 is associated with the development of multiple cancers, and HSD17B4 is one of the important enzymes in cell metabolism, HSD17B4 is a potential target for cancer therapy. Our study can provide not only the insight into cancer development but also the new target for cancer therapy.

乳腺癌高居女性恶性肿瘤发病率第一位，其发生发展可能与雌激素水平有关。17β羟基类固醇脱氢酶4（HSD17B4）催化高生物活性的雌二醇向低生物活性的雌酮转化，并参与过氧化物酶体中的脂肪酸β氧化、超长链脂肪酸的代谢、胆汁酸代谢等多种生理功能。以往研究结果表明，HSD17B4与多种肿瘤，包括结直肠癌、前列腺癌及肝癌的发生发展相关，可能通过不同的机制对不同肿瘤产生不同、甚至相反的影响。迄今为止，对HSD17B4的研究还相当有限，在乳腺癌中的相关研究报导。我们发现雌酮E1增加HSD17B4的乙酰化水平，并降低乳腺癌细胞中HSD17B4的蛋白水平，进一步的研究证明乙酰化的HSD17B4通过分子伴侣介导自噬（CMA）降解。本课题研究乳腺癌中HSD17B4乙酰化调控的机制和功能，这将阐明HSD17B4乙酰化调控机制与乳腺癌的关系，不但能够拓展我们对肿瘤的理解，而且可以为肿瘤的治疗提供新的靶标。

细胞代谢异常在肿瘤发生发展中起着非常重要的作用，代谢酶作为代谢功能的直接执行者，其调控在肿瘤的研究中占有不容忽视的地位。前期研究发现多个代谢酶可能受乙酰化的调控，且在多种肿瘤发生发展中具有重要作用。该项目主要研究乙酰化修饰对HSD17B4降解的影响及其分子机制，阐明HSD17B4乙酰化对肿瘤细胞生物学行为的作用，进而揭示HSD17B4在乳腺癌中的作用和分子机制。研究发现HSD17B4是一个乙酰化修饰蛋白，669位赖氨酸（K669）是其主要的乙酰化位点，乙酰基转移酶CREBBP和去乙酰化酶SIRT3作用于HSD17B4，动态调控其K669的乙酰化水平；K669乙酰化促进HSD17B4发生分子伴侣介导的自噬（CMA），从而下调HSD17B4的蛋白量；雌酮（Estrone，E1）可促进HSD17B4与CREBBP的相互作用，同时减弱HSD17B4与SIRT3的相互作用来上调K669乙酰化，增加HSD17B4 K669乙酰化水平，促进其CMA降解，从而降低其蛋白稳定性，继而抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。以上证明了HSD17B4 K669乙酰化在乳腺癌恶性发展中的重要作用，可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。此外，在该项目资助下，还完成了以下课题：1) Cullin3通过介导乙酰化MAT IIα（K81）的泛素化降解，从而调控结直肠癌增殖。2）CAPS1 通过调节上皮间质转化过程促进结直肠癌转移复发。项目资助发表了高水平SCI论文3篇，其中Nature Communications 1篇，the FEBS Journal 1篇，Oncogene 1篇，完成了预期研究内容，实现了预期研究目标。本项目研究代谢酶和肿瘤相关分子，探讨其调控机制及在肿瘤发生发展中的作用，这不仅可以补充肿瘤代谢的重要内容、拓展对肿瘤的理解，而且可以为肿瘤的治疗提供新的靶分子，具有重要的理论和实践意义。