CaMKII-CREB-BDNF信号通路在mGluR5影响左旋多巴诱发异动症突触可塑性中的作用机制研究

L-DOPA remains the gold-standard treatment for Parkinson's disease (PD). However, the vast majority of PD patients treated with L-DOPA develop dyskinesia(LID). However, the precise mechanisms of LID is still not entirely clear. Therefore, to studies the pathogenesis of LID and search a non-dopaminergic therapy for LID is very important. Our preliminary study results shown that abnormal synaptic plasticity in the corticostriatal pathway is closely associated with the development of LID and higher metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) expression is associated with the development of LID. Previous studies have shown that mGluR5 can affect the expression of other genes through of CaMKII-CREB signaling pathway. CREB activation promotes alterations in many genes and also in key protein involved in synaptic plasticity including the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Furthermore, BDNF has attracted much attention in the field of synaptic plasticity because it may be involved in both the early and the late phases of long-term potentiation(LTP). Previous studies have shown that the low BDNF levels found in patients with PD, repeated L-DOPA treatment increased BDNF in the 6-OHDA rat model of PD. Therefore, we hypothesized that mGluR5 through CaMKII-CREB-BDNF signaling pathway affect striatal synaptic plasticity in LID. To further explore the role of mGluR5 in pathogenesis of LID, immunohistochemistry, molecular biology and transmission electron microscopy was carried out to studies the role of mGluR5-mediated CaMKII-CREB-BDNF signaling pathway in synaptic plasticity in rats with LID. In addition, it can also provide an important theoretical basis for mGluR5 antagonist in antidyskinesia effect.

左旋多巴长期治疗帕金森病会出现左旋多巴诱发的异动症（LID），严重影响患者生活质量，LID确切发病机制尚未阐明。我们的前期研究发现皮质纹状体突触活性增强是LID发生发展的一个重要机制，代谢型谷氨酸受体5亚型（mGluR5）参与LID的发生发展并发挥了重要作用，但具体机制不清。既往研究表明，mGluR5参与突触可塑性的调节，可通过CaMKII-CREB通路影响其他基因表达，而BDNF是CREB重要的靶基因之一且与突触可塑性关系密切。因此，我们推测，mGluR5可能通过CaMKII-CREB-BDNF信号通路影响皮质纹状体突触可塑性而引起LID。为证实这一假说，我们将应用免疫组织化学、分子生物学、透射电镜等技术研究CaMKII-CREB-BDNF信号通路在mGluR5影响LID突触可塑性中的作用，探讨mGluR5在LID发病机制中的作用，并为mGluR5拮抗剂的抗LID作用提供重要的理论基础。

左旋多巴长期治疗帕金森病会出现左旋多巴诱发的异动症（LID），严重影响患者生活质量，LID确切发病机制尚未阐明。我们的前期研究发现皮质纹状体突触活性增强是LID发生发展的一个重要机制，代谢型谷氨酸受体5亚型（mGluR5）参与LID的发生发展并发挥了重要作用，但具体机制不清。既往研究表明，mGluR5参与突触可塑性的调节，可通过CaMKII-CREB通路影响其他基因表达，而BDNF是CREB重要的靶基因之一且与突触可塑性关系密切。因此，我们提出了如下假说，mGluR5可能通过CaMKII-CREB-BDNF信号通路影响皮质纹状体突触可塑性而引起LID。为证实这一假说，我们应用免疫组织化学、分子生物学、透射电镜等技术研究CaMKII-CREB-BDNF信号通路在mGluR5影响LID突触可塑性中的作用及相应信号蛋白上下游之间的关系。. 本研究证实了：1、mGluR5拮抗剂MPEP单独应用改善了PD运动减少症状；联合L-DOPA治疗增强其抗PD效应且部分减轻LID；L-DOPA治疗诱发异动症大鼠皮质纹状体突触活性增强，MPEP减弱了L-DOPA诱发异动症大鼠皮质纹状体突触活性的过度增强。2、L-DOPA治疗引起PSD-95mRNA水平和蛋白表达升高，而联合应用MPEP能够抑制这种改变，该效应可能与其对L-DOPA诱导的纹状体区PSD-95蛋白异常表达的调节有关。3、L-DOPA治疗引起大鼠毁损侧纹状体mGluR5、CaMKII、CREB、BDNF蛋白表达上调，MPEP联合L-DOPA治疗逆转了L-DOPA治疗诱导mGluR5、CaMKII、CREB、BDNF蛋白表达的上调，说明CaMKII、CREB、BDNF均接收来自mGluR5的信号转导。4、应用特异性CaMKII抑制剂纹状体注射后，部分改善异动症，并使得CREB、BDNF蛋白表达下调；CREB抑制剂纹状体注射后，部分改善异动症，下调了BDNF蛋白表达，而对mGluR5、CaMKII蛋白无抑制作用；BDNF抑制剂也部分改善了异动症，而对mGluR5、CaMKII、CREB蛋白表达无影响。. 本研究旨在探讨CaMKII-CREB-BDNF信号通路在mGluR5影响LID突触可塑性中的作用，为mGluR5拮抗剂的抗LID作用提供理论基础，为进一步研究LID的发病机制提供理论基础。