左旋多巴诱发异动症中学习记忆的参与及其机制研究

根据突触可塑性与学习记忆的关系和国际上对LID（左旋多巴诱发异动症）皮质纹状体突触可塑性的研究结果，我们提出了"LID是一种异常运动性学习记忆过程"的观点。本课题应用学习记忆的理论研究LID的发生机制。通过采用电生理技术并结合行为学、分子生物学和免疫电镜等技术，探讨NMDA受体对钙离子的调节机制及PP2B活性的影响，以及DARPP32对NMDA受体功能的影响,研究导致LID病理性皮质纹状体突触可塑性的NMDA受体功能异常和D1受体信号通路改变之间的相互作用机制；另外通过探讨DARPP32对ERK1/2和ΔFosB的影响在病理性皮质纹状体突触可塑性中的作用，研究NMDA受体功能异常和D1受体信号通路改变之间的相互作用导致LID病理性皮质纹状体突触可塑性的作用通路。旨在探讨LID病理性皮质纹状体突触可塑性的细胞内关键的链式环节，最终为寻找保持正常皮质纹状体突触可塑性的药理学机制提供理论依据。

本项目在大鼠偏侧PD模型的基础上，模拟左旋多巴诱发异动症（LID）的发病过程，从行为学、免疫组织化学、分子生物学和电生理学等多个方面深入研究了LID发生发展的详细机制，进一步确信了我们提出的“LID是一种异常的运动性学习记忆过程”的理论。我们进一步选择了MEK抑制剂-PD98059和U0126、PP2B激活剂-离子霉素（ionomycin）、新型抗癫痫药物左乙拉西坦（levetiracetam）、mTOR特异性抑制剂-雷帕霉素（rapamycin）等多种作用于信号通路上不同干预靶点的药物对LID进行干预治疗，发现这些药物可以不同程度的控制异动症发作。其中多数药物在有效防治异动症的同时，也不影响L-DOPA对帕金森病的治疗效果。这些研究有可能为LID的防治打开新局面。