基于遗传因素及病理生理状态的肾移植术后早期他克莫司个体化用药研究

他克莫司是目前防治肾移植术后排斥反应的一线免疫抑制剂，然而治疗窗窄、药动学个体差异大导致其给药剂量难以把握。本项目前期以肾移植患者为对象，综合分析了CYP3A4、CYP3A5、MDR1及PXR的基因多态性与术后初期他克莫司浓度的相关性，获得了一些有临床指导意义的结果，然而也仅能解释其药动学个体差异的25%左右。某些病理状态下（如感染、炎症等）药物代谢出现异常已有报道，而细胞因子对药物代谢酶或转运体活性的调控是其中重要的机制。移植术后机体也会产生多种细胞因子，并且术后两周内细胞因子变化较大，且有证据表明细胞因子的产量由遗传基因所控制，那么细胞因子本身由遗传决定的表达水平以及术后急性反应所引起的表达水平的变化是否会对他克莫司的体内代谢造成影响呢？本项目将在前期工作基础上，结合细胞因子的基因多态性及在术后两周内的动态表达水平，更全面地筛查与他克莫司浓度相关的影响因素，构建他克莫司剂量预测方程。

他克莫司是目前防治肾移植术后排斥反应的一线免疫抑制剂，然而治疗窗窄、药动学个体差异大导致其给药剂量难以把握。本课题组近年来肾移植患者为对象，综合分析了CYP3A4、CYP3A5、MDR1 及PXR 的基因多态性与术后初期他克莫司浓度的相关性，获得了一些有临床指导意义的结果，然而也仅能解释其药动学个体差异的25%左右。本项目在前期研究的基础上，首先通过扩大样本量对前期的研究结果进行验证，同时对多种细胞因子的基因多态性与肾移植患者术后初期他克莫司浓度的相关性进行了分析，随后，通过进一步的文献查阅搜索可能对CYP3A4、CYP3A5及MDR1表达有影响的遗传因素，细胞色素P450酶的氧化还原酶类（POR）、小泛素相关修饰蛋白4（SUMO4）、11β-羟基固醇脱氢酶I（HSD11B1）的基因多态性作为新增的可能影响因素纳入到研究中，通过综合分析初步构建了基于药物基因组学指导的他克莫司的剂量预测方程，能解释他克莫司浓度个体差异的29.1%，较前期研究所能解释的比例有少许提高。此外，通过对患者术后两周内血中白细胞介素（IL）-1β、IL-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达水平的动态变化进行监测，并与他克莫司浓度的相关性进行了分析，发现IL-2、MCP-1的表达水平与他克莫司浓度存在正相关，提示病理生理状态也可能是造成他克莫司药动学个体差异的原因之一。但由于研究时间有限，纳入的患者较少，暂未能结合遗传因素及细胞因子的表达水平构建他克莫司的剂量预测方程。