肾移植患者口服保肝中药五酯胶囊对体内他克莫司量效特征影响的研究

The combined use of Traditional Chinese and Western medicines is so frequently used in clinical practice and now it has become more or less a routine; however, this combination may result in a number of unknown interactions between the two types of drugs. The aim of this research is to study the effects of Wuzhi capsule on pharmacokinetics of tacrolimus when it is given at single dose, multiple doses and different doses for one time in SD rats and healthy volunteers, so as to understand the possible pharmacokinetics of tacrolimus changes induced by combined use of Traditional Chinese and Western medicines in organ transplantation patients with different genetic backgrounds. The quality control and in vivo pharmacokinetics of Wuzhi capsule were also studied by chromatography and chromatography-tandem mass spectrometry. The metabolic character of tacrolimus was analyzed under normal and pathological conditions so as to provide evidence for correct combination of the two types of drugs in clinical practice. Furthermore, we also aimed to explore the relationship between quality-effect character of tacrolimus and some zymological mechanisms of individual difference after combined use, in an attempt to provide important theoretical evidence for individualized treatment, improving drug efficiency, reducing adverse effect, and providing methodological and technical support for studying interaction between traditional Chinese and Western medicines.

临床中西药联合应用存在普遍化和常规化趋势，这可能导致许多不为人知的中药和化学药相互作用的产生。该项课题结合临床用药实践，综合运用色谱，色谱-质谱等现代分析手段，在对中药五酯胶囊质量控制研究、体内药代动力学研究以及五酯胶囊单次给药、多次给药及单次不同剂量给药后对健康SD大鼠和志愿者体内他克莫司药代动力学影响研究的基础上，辨识不同遗传背景的肾移植患者合并用药后，可能引起他克莫司代谢动力学参数变化的量效特征；对正常生理和病态状况下他克莫司的代谢特征变化及其相关结果进行信息挖掘，为临床合理运用两药提供实验依据。同时探索合并用药后他克莫司的量效特征与个体化差异的部分酶学机制的相关性，为临床实施个体化治疗提供重要的理论依据，从而经济有效的提高药物疗效，降低不良反应发生，也为中西药相互作用研究提供方法借鉴和技术支持。

研究背景：他克莫司是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，具有强大的免疫抑制作用，已成为肝脏、心脏、肾脏、骨髓移植等患者术后首选的免疫抑制剂。但他克莫司治疗窗狭窄，口服生物利用度低，个体间药代动力学差异很大。有些移植患者即使大剂量服用他克莫司仍不能达到有效血药浓度。而临床工作中发现保肝中药五酯胶囊在与他克莫司联合应用时，可显著提高他克莫司的血药浓度，并降低其毒副作用，取得较好的治疗效果。因此进行两药在移植患者体内的药代动力学研究以及两药的相互作用的研究具有重要意义。此外，鉴于他克莫司极大的个体间差异，应用群体药代动力学的手段，研究病理、生理、合并用药等因素对移植患者体内他克莫司血药浓度的影响，对实现他克莫司的合理化用药、个体化给药，具有重要意义。 .主要研究内容：1、回顾性收集符合标准的患者的信息。采集患者的血样标本，应用焦磷酸测序技术测定CYP3A5和MDR1的基因型。应用相关统计软件对所收集的数据进行多重回归分析，回顾性研究与他克莫司血药浓度相关的因素。 2、建立应用液质联用技术同时测定移植患者体内他克莫司和五酯胶囊主要成分的方法，并将所建立的方法应用于肝移植患者体内他克莫司和五酯胶囊主要成分的药代动力学研究。比较加服五酯胶囊前后他克莫司药代动力学参数的变化。并按照供、受体CYP3A5基因型分组，比较不同组间及各自组内他克司药动学参数的差异。3、运用群体药代动力学统计软件NONMAN等，建立他克莫司在中国肝移植患者体内群体药代动力学模型，并对模型进行评价和验证。 .研究结果：在肝移植患者中，加服五酯胶囊后他克莫司药代动力学参数有变化，五酯胶囊可显著降低他克莫司CL/F和V/F，进而影响他克莫司的代谢。供、受体CYP3A5基因多态性对他克莫司代谢及两药的相互作用有不同的影响。他克莫司群体药代动力学结果显示，术后时间、CYP3A5基因多态性、联用五酯胶囊、联用强的松片对他克莫司CL/F有影响。群体典型值：CL/F 14.6 L/h，V/F625 L。基因型为CYP3A5*3/*3、联用五酯胶囊、未联用强的松片的患者体内他克莫司的暴露程度最高，而CYP3A5*1/*1，CYP3A5*1/*3，不联用五酯，联用强的松片的患者体内他克莫司的暴露程度最低。该研究建立了他克莫司在中国肝移植患者体内的群体药动学模型，模型经验证具有代表性，且稳定、可靠。