多基因“网络”调控作用下环孢素/他克莫司个体化用药研究

环孢素/他克莫司是目前防治肾移植术后排斥的一线药物，然而治疗窗窄、药动学个体差异大一直是困扰临床用药的关键问题。本课题组近年来以肾移植患者为对象，对与两药吸收代谢相关的CYP3A4、3A5及MDR1的基因多态性与药动学的相关性进行了系列研究，获得了有临床指导意义的结果。近年来核受体在药物代谢酶及转运蛋白的表达调控中的重要作用逐渐被认识，本课题组前期对核受体PXR的相关研究发现其遗传多态性能影响下游靶基因CYP3A4的表达。同时，最近几年国际上的研究热点microRNA也被证实在核受体、药物代谢酶和转运蛋白的表达中起广泛的调控作用，本课题组前期研究发现mir-148a能调控PXR的表达。本研究将在前期工作基础上，结合核受体遗传多态性以及特异性microRNA不同表达水平，更全面地筛查与环孢素/他克莫司药动学相关的影响因素，建立两药的剂量预测方程并通过临床应用进行验证。

环孢素/他克莫司是目前防治肾移植术后排斥的一线药物，然而治疗窗窄、药动学个体差异大导致其给药剂量难以把握。本课题组近年来以肾移植患者为对象，综合分析了CYP3A4、CYP3A5、MDR1的基因多态性与术后初期环孢素/他克莫司浓度的相关性，获得了一些有临床指导意义的结果，然而仅能解释两药药动学个体差异的小部分。本项目在前期研究的基础上，首先对核受体（孕烷X受体（PXR）、组成型雄烷受体（CAR）、视黄醇类X受体（RXR）、维生素D受体（VDR））的基因多态性与肾移植患者环孢素/他克莫司浓度的相关性进行了系统分析。随后，通过进一步的文献查阅搜索可能对CYP3A4、CYP3A5及MDR1表达有影响的遗传因素，细胞色素P450酶的氧化还原酶类（POR）、核因子-κB（NF-κB）及其抑制性配体（抑制性κB ，IκB）及上游调控因子肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）的基因多态性作为新增的可能影响因素纳入到研究中，通过综合分析初步构建了基于药物基因组学指导的环孢素/他克莫司的剂量预测方程，分别能解释环孢素和他克莫司浓度个体差异的41.2%和29.1%，较前期研究所能解释的比例有所提高。此外，本项目发现hsa-miR-206能够作用于人源性CYP3A4，并抑制CYP3A4的表达水平；同时，hsa-miR-34a能够作用于人源性PXR，并能进一步负调控PXR的下游靶基因CYP3A4和MDR1。但由于研究时间有限，体内microRNA的表达水平与环孢素/他克莫司浓度的相关性研究有待进一步开展。