自噬通过抑制EB病毒DNA诱导的炎症反应调控鼻咽癌发生发展的机制研究

Epstein-Barr virus (EBV) is an oncogenic Herpes virus involved in the carcinogenesis of multiple human tumors including nasopharyngeal carcinoma (NPC). EBV infection-induced nonresolving inflammation is an important mechanism of tumorgenesis. Autophagy has been confirmed to inhibit inflammatory responses induced by a variety of pathogenic microorganisms. One important reason for autophagy’s protection from tumor is that autophagy can suppress local inflammation, thereby inhibiting tumor growth. So can autophagy inhibit inflammation induced by EBV infection? Or will autophagy dysfunction be involved in the development of NPC? Based on the previous studying, we proposal to investigate the mechanism of inflammation and autophagy induced by EBV DNA in macrophages, try to explore the regulation of EBV DNA-induced inflammation by autophagy, to test the expression of some autophagy-related genes and inflammatory cytokines and their relationship in NPC, and to determine the effect of autophagy dysfunction in macrophages on the growth and migration of NPC cancer cells. The project will help us to understand the mechanism of virus-induced nonresolving inflammation, and to clarify the tumorgenesis of NPC. And we also believe that targeting of autophagy-suppressor genes will be a promising strategy in control of virally induced inflammation-carcinogenesis.

EB病毒感染与鼻咽癌等多种肿瘤的发生密切相关。EB病毒感染诱发的非可控性炎症是肿瘤发生发展的重要机制之一。已有研究表明，自噬能够抑制多种病原微生物诱导的炎症反应。而自噬抑制细胞发生癌变的一个重要机制是细胞自噬能抑制局部炎症反应，从而抑制肿瘤生长。那么，自噬对EB病毒诱导的炎症是否具有抑制作用？这种抑制作用的异常是否参与鼻咽癌的发生发展？本项目拟在前期研究工作基础上，研究EB病毒基因组DNA诱导巨噬细胞发生炎症反应和自噬的机制；探讨自噬反应作为一种负反馈机制调控细胞炎症的作用机理；验证鼻咽癌免疫细胞及组织中自噬相关基因、炎症因子的表达及其相关性；并探索巨噬细胞自噬受抑对鼻咽癌细胞生长、转移能力的影响。本项目的完成将有助于我们对EB病毒感染所诱发的非可控性炎症机制的理解，并从新的角度阐释鼻咽癌的发生机制。而靶向自噬抑制分子的干预机制也有可能成为今后病毒感染导致的非可控性炎症的重要防治措施。

EB病毒感染与鼻咽癌等多种肿瘤的发生密切相关。EB病毒感染诱发的非可控性炎症是肿瘤发生发展的重要机制之一。已有研究表明，自噬能够抑制多种病原微生物诱导的炎症反应。而自噬抑制细胞发生癌变的一个重要机制是细胞自噬能抑制局部炎症反应，从而抑制肿瘤生长。本项目拟在前期研究工作基础上，研究EB病毒基因组DNA诱导巨噬细胞发生自噬的机制；探讨自噬反应作为一种负反馈机制调控细胞炎症反应的作用机理；验证鼻咽癌免疫细胞及组织中自噬相关基因、炎症因子的表达及其相关性；并探索巨噬细胞自噬受抑对鼻咽癌细胞生长、转移能力的影响本项目研究发现，EBV DNA能够通过TLR9等多种通路诱导炎症因子IL-1beta， IL-8和MCP-1等炎症因子的表达和释放；同时，EBV DNA能够诱导巨噬细胞中自噬的发生；而自噬能够在一定程度上抑制炎症因子的释放，此机制是通过抑制TLR9、AIM2等激活实现的; 同时，自噬能够通过抑制巨噬细胞的炎症反应来抑制与之共培养的鼻咽癌细胞的生长和侵袭能力。本项目的完成将有助于我们对EB病毒感染所诱发的非可控性炎症机制的理解，并从新的角度阐释鼻咽癌的发生机制。而靶向自噬抑制分子的干预机制也有可能成为今后病毒感染导致的非可控性炎症的重要防治措施。