In silico/In vitro偶联ACAT生理模型筛选药物及其制剂的生物利用度/生物等效性

目前药物筛选主要针对化合物对靶标作用的活性，未能充分考虑药动学性质，这使其成为许多候选药物淘汰的主要原因之一。对于口服药物，低且差异性大的生物利用度(BA)是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的BA和生物等效性(BE)快速筛选模型将有利于提高新药研发的速度和效率。本课题旨在理性药物及制剂设计思想的指导下，解析影响药物吸收各基本过程(溶解或溶出、膜转运和肝代谢等)的分子结构性质，并建立相关各基本过程in vitro高通量测定方法及基于结构in silico的BA预测模型。但是口服药物吸收是一个相当复杂的过程，in silico和in vitro显得相对简单，因此将in silico/in vitro与可很好模拟药物体内吸收全过程的ACAT生理模型偶联起来预测药物及制剂的BA/BE，建立体内外相关性，确定最适体外溶出条件和判断制剂是否可以生物豁免。前期工作表明本课题可行性良好。

新药研发是一个风险大、投资多、历时长的过程。一个成功的新药必须满足药效、安全性和药动学这三方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致新药研发的失败。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中也仅有大约1/5能最终进入市场。制药企业越来越认识到：新药的成功开发不仅仅要求化合物具有良好的有效性及选择性，同时必须具备理想的药动学性质。对于口服药物而言，生物利用度（BA）低且差异性大是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）快速筛选模型，不仅可以在新药研发早期筛选、结构优化先导化合物；而且随着模型的完善，还可以在新药研发后续阶段指导制剂的设计与评价。本课题通过in silico/in vitro和ACAT等药动学模型，对研发不同阶段得到的化合物进行药动学性质的筛选。基于in silico方法预测Peff、分布容积、血浆蛋白结合率和肝代谢清除率以及药物的口服生物利用度；采用in vitro方法分别测定肝清除率、小肠膜通透性、溶解度和血浆蛋白结合率；并将In silico/in vitro数据代入ACAT模型预测大鼠口服生物利用度，比较模型的预测准确性；针对溶出限速吸收的BCSⅡ类药物，采用模拟体内环境的体外溶出方法并结合ACAT模型，建立IVIVC和评价制剂BE；对具有不同吸收特征的BCS III类药物，应用ACAT模型在实测体内数据验证的基础上，考察其体内吸收受体外溶出影响的敏感性，总结出BCS III类药物速释制剂的生物豁免规律。截至到目前，基于本课题的研究成果已发表文章9篇，其中SCI收载7篇，获得2项授权专利，在国内外学术会议上进行1次墙报交流和大会报告交流1次，达到了我们预定目标。