多核稀土取代含As, Sb, Bi, Se, Te杂原子多钨氧酸盐纳米簇的设计合成及抗癌活性研究

Currently, the research on anticancer activity and mechanism on rare-earth substituted polyoxometalates is still a blank field. Because the volume effect, the surface effect and the quantum size effect of nano-drugs entail them own many advantages that conventional drugs do not have, large molecular weights and nanoscale sizes of multi-nuclear rare-earth substituted polyoxotungstate nanoclusters possibly make them have different anticancer activities. This project will utilize the one-pot assembly strategy based on simple starting materials with the aid of organic solubilizers and the combination strategy of prefabricated multi-nuclear rare-earth clusters as the structure-directing templates to induce the aggregation of polyoxotungstate skeleton components in their periphery to construct novel multi-nuclear rare-earth substituted As, Sb, Bi, Se, Te-containing polyoxotungstate nanoclusters. We will systematically explore and discover the synthetic conditions and key controlling factors of constructing multi-nuclear rare-earth substituted polyoxotungstate nanoclusters, probe their aggregation states in aqueous solution and be concentrated on evaluating their biocompatibility and cellular cytotoxicity. Moreover, we will deeply investigste the signal pathways that they induce the apoptosis of cancer cells and strive to elucidate the possible anti-cancer mechanisms. In this project, we, for the first time, conduct the investigations on the antitumor activities and mechanisms on multi-nuclear rare-earth substituted polyoxotungstate nanoclusters. This work expands the research domain of polyoxometalate chemistry and provides the research foundation for developing the applications of polyoxotungstate nanoclusters in the fields of the disease diagnosis and treatment.

目前关于稀土取代多金属氧酸盐抗癌活性和机理的研究还是一片空白。纳米药物体积、表面和量子尺寸效应使其具有许多常规药物不具备的优点，因此多核稀土多金属氧酸盐纳米簇可能具有不同的抗癌活性。本项目采用以简单起始反应原料在有机增溶剂作用下进行一步反应自组装策略和以预先制备的多核稀土簇作为结构导向模板诱导多钨氧酸盐骨架组分在其周围进行聚集的组装策略来构建新颖多核稀土取代含As, Sb, Bi, Se, Te杂原子多钨氧酸盐纳米簇，探索和发现构筑多核稀土取代多钨氧酸盐纳米簇的形成条件和控制因素，研究其在水溶液中的聚集状态，重点评价其对生物系统的兼容性和对细胞的毒性及深入调查其引起癌细胞凋亡的信号通路，并阐明其诱发细胞凋亡的可能机理或途径。本项目首次开展多核稀土取代多钨氧酸盐纳米簇的抗癌活性和机理研究，拓宽了多金属氧酸盐化学研究内容和思路，为开发多钨氧酸盐纳米簇在疾病诊断和治疗中的应用奠定基础。

本项目利用在有机增溶剂存在下简单起始反应原料一步反应的自组装策略和以预先制备的多核稀土作为结构导向模板诱导多钨氧酸盐骨架组分在其周围进行聚集的组装策略，制备了17系列120余种多核稀土取代含As, Sb, Bi, Se, Te杂原子的多钨氧酸盐纳米簇。建立一套比较完善地制备方法，找到了一些反应调控规律和实验技术的关键点，阐明了一些有机增溶剂对目标纳米簇结构构建的影响因素和调控规律，发现了有机增溶剂对有机增溶剂的增溶作用可有效改善稀土离子在反应过程中的反应活性的现象，考察了不同稀土离子对目标纳米簇的结构多样性的影响。借助相关的测试技术，对获得的多核稀土取代多钨氧酸盐钠米簇的结构和理化性质进行了表征，评价了部分多核稀土取代含As和Bi杂原子多钨氧酸盐钠米簇对人宫颈癌细胞(HeLa)、人乳腺癌细胞(MCF–7)、人肝癌细胞(HepG2)、人结肠癌细胞(HCT-116)、人肺癌细胞(A549)、小鼠黑色素瘤细胞 (B16F10)和人肝癌细胞(SMMC7721)的细胞毒性，重点探究了HeLa癌细胞凋亡过程中不同蛋白质含量的变化情况，发现了诱导癌细胞凋亡的途径，调查了引起癌细胞凋亡的信号通路，阐明了癌细胞凋亡的机理。利用裸鼠成瘤实验，评价了目标纳米簇对癌细胞在活体（小鼠）内的抗癌活性作用和效果，找到了一些多核稀土取代多钨氧酸盐纳米簇结构与抗癌活性的构效关系。尽管项目实施过程基本顺利，然而还存在一些不足之处，在以后的工作中进行深入探索和解决。本项目实施期间，在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.、Inorg. Chem.、Sci. Rep.等国际学术期刊上发表SCI收录论文43篇，其中SCI 影响因子3.0以上的29篇，获批发明专利4项，获河南省教育厅科技成果一等奖2项，培养硕士研究生7名，本科生12名，参加国内外学术会议30余人次，邀请相关领域专家来我院进行交流8人次。该项目的实施，不但丰富了多金属氧酸盐的制备化学和结构化学，促进多金属氧酸盐化学、稀土金属化学和有机化学之间学科交叉，而且也拓宽了多金属氧酸盐在药物方面的应用，为下一步设计合成更好的多钨氧酸盐纳米簇药物提供实验结果反馈、数据积累和实验指导，更为实现多钨氧酸盐纳米簇在制药、医疗等领域的开发与应用奠定研究基础。