新型DprE1酶抑制剂与利福平协同抗结核作用机制及新治疗方案研究

The current treatment regimen for tuberculosis (TB), however, suffer from a number of drawbacks, such as long duration of therapy, severe side-effects and less potent for drug-resistant TB. Therefore, there is still a great need for more advanced candidates or treatment regimens with novel mechanisms.The decaprenylphosphoryl-β-D-ribofuranose-2′-epimerase (DprE1 enzyme) is one of the optimal drug target for drug-resistant TB therapy. We have obtained a novel DprE1 inhibitor SKLB1001 with intellectual property, which showed highly potent activity against Mycobacterium tuberculosis (M.tb) and good druggability in our previous studies. SKLB-TB1001 have exhibited some unique pharmacological properties and showed synergy with rifampicin in the checkerboard synergy assay, while this synergistic interaction did not occur between rifampin and other DprE1 inhibitors in our study and the previous reports. DprE1 enzyme inhibitors have been described as promising candidates for TB treatment and rifampicin also plays important roles in TB therapy, especially in shortening curative treatment duration. On the basis of our previous work, we would take advantage of structural biology, drug metabolomics, proteomics, and other modern biological methods to investigate the synergy mechanism of DprE1 inhibitor SKLB-TB1001 with rifampicin. This approach may help guide the rational selection of new anti-tb drugs or drug regimens.

现有的结核病治疗方案治疗周期长、对耐药结核治疗效果不佳且伴随毒副作用，亟需开发具有全新作用机制的新药或药物联合治疗方案。十异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2’-差向异构酶（DprE1酶）是目前公认的治疗耐药结核的理想靶点。我们前期研究中获得了具有自主知识产权的，抗结核活性优良、成药性佳的新型DprE1酶抑制剂SKLB-TB1001。前期的研究已表明该化合物具有独特的药理特性并且在抗结核联合用药研究中，SKLB-TB1001与利福平显示出强协同作用（其他DprE1酶抑制剂没表现出协同作用）。基于DprE1酶抑制剂的良好前景和利福平在缩短结核病治疗周期等方面的重要作用，本课题在前期工作基础上，拟利用结构生物学、药物代谢组学、蛋白质组学等现代生物学方法，阐释SKLB-TB1001与利福平之间的协同作用机制，为探索新的结核和耐药结核的多药联合治疗方案提供新的依据。

现有的结核病治疗方案治疗周期长、对耐药结核治疗效果不佳且伴随毒副作用，亟需开发具有全新作用机制的新药或药物联合治疗方案。十异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2’-差向异构酶（DprE1酶）是目前公认的治疗耐药结核的理想靶点，我们前期研究中获得了新型DprE1酶抑制剂SKLB-TB1001，在体外抗结核联合用药研究中，SKLB-TB1001与利福平显示出强协同作用。本课题在前期工作基础上，进行了小鼠体内药效评价，结果显示SKLB-TB1001在结核分枝杆菌慢性感染模型中未展现出明显抗结核活性。我们随后对化合物的药代动力学性质进行了系统研究，研究结果提示化合物在体内快速代谢，并且具有高血浆结合率，可能导致化合物体内药效不佳。基于我们对代谢物的研究，我们进行了化合物的结构优化，获得了含N-哌嗪，N-哌啶，N-哌啶酮取代的苯并噻嗪酮类化合物，并展现出良好的活性。其中化合物3o相比PBTZ169展现出更好的体内外药代性质，并且在随后的体内药效实验中展现出了明显的抗结核活性。我们随后的研究表明苯并噻嗪酮类化合物潜在的基因毒性问题，可能影响其今后的应用，因此对对BTZ进行了结构改造优化，通过在硝基邻位或对位引入甲基设计合成了一系列结构新颖的苯并噻嗪类分子。最优化合物12f体外活性优于临床化合物PBTZ169，并且可能具有更低的基因毒性。本课题的研究为进一步探索高活性，低毒副作用的DprE1酶抑制剂提供了新的结构修饰策略，为获得新的结核治疗方案提供了新的线索。