调节性T细胞BTLA表达对原发性肝癌患者疾病进展的影响及相关机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the world’s leading cancer threats, and characterized by progressive development and poor prognosis. Recent studies have revealed that CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg) play a potential role in the pathogenesis of HCC progression. However, the relative mechanism in regulating Treg in HCC remains largely unclear. B and T lymphocyte attenuator ( BTLA), as a newly identified co-inhibitory molecular, is important in maintaining self-tolerance and regulating immune responses in both physiologic and disease statuses. Our pilot study demonstrated that BTLA expression on Treg was decreased in HCC patients, and the suppressive function of Treg in tumor in situ was increased compared with the compartment in non-tumor region. According to these data, we hypothesize that decreased BTLA expression on Treg may result in the enhancement of Treg suppressive function, and contribute to the immune escape of cancer cells consequently. In this study, we will enroll more patients to confirm this new regulatory mechanism of Treg function, and the role of Treg’s BTLA expression profile in predicting HCC progression. The findings from these project will further our understanding of the mechanisms contributing to the immune-compromised status in HCC patients and provides implications to developing future effective immunotherapy for HCC.

原发性肝癌（HCC）是严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发生发展与机体免疫系统异常密切相关。大量研究表明调节性T细胞（Treg）在抑制机体抗肿瘤免疫和促进HCC进展中发挥了重要作用。但是关于Treg本身的调节机制研究较少，相关机制在肝癌进展中的作用更不得而知。BTLA是新近鉴定的共刺激分子之一，其信号可以抑制多种免疫细胞的免疫应答反应。我们前期的研究显示，Treg细胞也表达BTLA，且在HCC患者的Treg细胞上表达下降，同时肿瘤组织中的Treg细胞抑制功能增强。据此，我们假设BTLA表达下调可能增强了Treg细胞抑制功能，从而促进HCC疾病进展。目前我们正在扩大病例队列以证实上述假设，并进一步揭示Treg细胞的BTLA表达情况与HCC临床预后的关系。该研究将首次阐明新的Treg细胞的调节机制，特别是对于揭示其在HCC疾病进展中的作用具有重要意义，也为今后设计新的治疗靶点提出更多的思路。

原发性肝癌（HCC）是严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发生发展与机体免疫系统异常密切相关。大量研究表明调节性T细胞（Treg）在抑制机体抗肿瘤免疫和促进HCC进展中发挥了重要作用。BTLA是新近鉴定的共刺激分子之一，其信号可以抑制多种抗肿瘤免疫细胞活性。我们BTLA表达可能与Treg细胞抑制功能具有一定相关性，从而促进HCC疾病进展。我们入组了150例肝癌患者，33例肝硬化患者和45例健康对照。我们发现BLTA在CD8细胞的表达上调，并且与肝癌进展密切相关。肿瘤原位的检测也发现肿瘤组织中的CD8细胞表达更高水平的BTLA。进一步研究发现，BTLA表达上调还使得CD8细胞的杀伤功能下降，CD8细胞的增殖能力和脱颗粒能力都下降明显。且Treg与杀伤性CD8T细胞的BTLA表达呈现正相关，这提示Treg调节了BTLA的表达进而影响机体抗肿瘤功能。最重要的是BTLA的表达与肿瘤切除手术后的复发有关。另外CD39+Treg细胞占CD4+细胞的百分比在肝癌患者中显著增加，并随着疾病进展进一步升高。但是CD39+Treg细胞占Treg细胞的百分比却没有明显变化。肝组织原位中，无论肿瘤组织还是非肿瘤组织，CD39+Treg细胞数量都显著高于肝硬化和健康对照。肿瘤组织中的CD39+Treg细胞较非肿瘤组织显著升高。与CD39-Treg细胞相比，CD39+Treg细胞的抑制细胞增殖和细胞因子释放的功能明显增强。但肿瘤和非肿瘤组织中的CD39+Treg细胞在抑制功能上没有区别。这些发现表明，CD39+Treg细胞做为主要发挥抑制功能的Treg亚群，在肝癌的疾病进展中发挥了重要作用，并可能是潜在的疾病预警和治疗靶点。