FAK/Src激酶双重抑制剂设计、合成、构效关系研究与生物药理学评价: 抗癌干细胞药物的研发

Cancer stem cells (CSCs) have the capability of both self-renewal and differentiation into diverse cancer cells, which play a decisive role in maintaining capacity for malignant proliferation, invasion, metastasis, and tumor recurrence. In order to completely cure cancer, we need to eradicate the cancer stem cells. Some inhibitors of FAK and Src kinases have been currently in preclinical and clinical development as anti-cancer agents and shown promising results. In the previous research, based on the structure of the catalytic site of FAK, we have designed and synthesized two new families of FAK inhibitors, which showed anti-angiogenic, anti-tumor and anti-metastatic activity to a variety of tumors. Since FAK/Src kinase signaling pathways can regulate cancer stem cell functions, this proposal thus plans to research for novel dual inhibitors of FAK/Src kinases using the structural information obtained through the X-ray crystallography of both FAK and Src kinases, in order to kill cancer stem cells and completely cure tumors. The proposal will design with the assistance of molecular docking to introduce characteristic fragments able to interact with the catalytic site of two kinases to three different aromatic heterocyclic skeletons, synthesize novel dual inhibitors of FAK/Src kinases and investigate structure-activity relationship as well as their roles and mechanisms of the anti-cancer stem cells. The development of targeted delivery system of therapeutic nanoparticles will provide accurate in vivo tumor targeting, and improved anti-cancer efficacy for dual inhibitors of FAK/Src kinases.

癌干细胞同时具有自我更新和分化能力，在维持恶性增殖，侵袭，转移和复发能力方面发挥了决定性作用，往往对化疗药物、辐射等又具有较强的抗性。要彻底医治肿瘤,就需根除癌干细胞。目前已有多种FAK或者Src激酶抑制剂作为抗肿瘤药,进入临床前和临床研究,并显示出可喜的成果。在前期研究中，基于FAK激酶活性部位结构,设计合成了两个新系列的抑制剂,它们具有良好的抗肿瘤生长、转移和抗血管生成活性。由于FAK/Src激酶信号传导具有调节癌干细胞的功能,因此本项目拟基于两个激酶活性部位的结构,合成FAK/Src激酶双重抑制剂,用于杀伤癌干细胞,以达到从根本上治愈肿瘤的目的。项目设计将从三个不同芳香杂环的骨架，引入能与两个激酶相互作用的特征片段，通过分子模拟对接，优化分子结构，合成新型双重抑制剂，研究其构效关系、抗癌干细胞作用及机理。纳米粒子治疗靶向递送系统的研发将能定点传递药物,提高药物抗癌功效。

蛋白酪氨酸激酶（PTK）功能与癌症的发生发展密切相关。超过50%的原癌基因和癌基因产物具有PTK活性。PTK的异常表达通常会导致细胞增殖紊乱，肿瘤的侵袭、转移和肿瘤的血管生成。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，但目前作为药物靶点用于临床仅限于几种，且它们的抑制剂在治疗过程中产生的耐药问题仍无法避免。因此，寻找新的可药用酪氨酸激酶靶点越来越受关注。.粘着斑激酶（FAK）是一种广泛表达的非受体蛋白酪氨酸激酶，也是一种定位于粘着斑的支架蛋白，在许多生物学过程中发挥重要作用，其中包括生存、增殖、血管生成、粘附、迁移、转移、肿瘤微环境、上皮间质转化以及癌症干细胞更新和肿瘤细胞免疫逃逸。因此，它是目前受到广泛关注的抗肿瘤靶点之一。 .本项目基于分子对接模拟和片断的药物设计方法，设计和合成了一系列迄今为止第一个FAK不可逆/可逆共价抑制剂系列以及包括FAK在内的酪氨酸激酶双靶点抑制剂。这些新的抑制剂对FAK酶活性显示出非常强的抑制能力，在体外和体内对多种类型的癌症(脑瘤、非小细胞肺癌、肝癌)具有很强的抗增殖和抗癌能力。药代动力学研究也显示这些新的抑制剂具有较高的生物利用度和较好的药代动力学特征。结合分子生物学和药理学等方法和技术，本项目进一步研究和阐明了其作用机制。.靶向共价结合激酶抑制剂是药物发现的一种重要工具，近年来，其研究备受关注，尤其是可逆共价抑制剂。本项目对FAK不可逆/可逆共价抑制剂的研究对促进和丰富该领域的发展具有一定的价值，也为靶向共价药物的研究提供了一些宝贵的经验。另外，癌症是一种复杂的疾病，用激酶抑制剂靶向癌细胞中多条癌症信号转导已成为抗癌治疗的新范例。本项目研发的FAK/ALK和FAK/FGFR1双靶点抑制剂，能同时抑制在肿瘤发生发展中起着重要作用两种关键激酶，可能有助于优化整体治疗益处，降低产生耐药的可能性，具有很大的实用价值和发展前景。.总而言之，本项目的研究为FAK作为新的抗肿瘤靶点提供了科学依据，也为我国研发出完全拥有自主知识产权的抗癌新药提供了一条新的途径。