MMPs/APN双重抑制剂的设计、合成及构效关系研究

开发高效低毒的非细胞毒类抗肿瘤药物是当前国际上抗肿瘤药物研发面临的难题。基质金属蛋白酶(MMPs)和氨肽酶N(APN)都是含金属锌离子的金属蛋白酶，通过降解细胞外基质和促进肿瘤新生血管的形成而促进肿瘤细胞的生长和转移。本研究根据MMPs和APN的三维空间结构解析，借助计算机分子模拟技术，利用生物电子等排体原理和前药原理，采用多样性导向合成方法设计合成同时对MMPs和APN都有强效抑制作用的结构多样的α-氨基次膦酸类拟药库；利用PCR技术，建立分别表达MMPs和APN的噬菌体展示筛选系统，保持MMPs和APN的天然微生态环境，保证活性筛选结果的真实可靠，通过快速准确筛选和CoMFA 3D-QSAR，发现能同时对MMPs和APN都有强效抑制作用的具有自主知识产权的创新药；同时采用分子对接和分子动力学方法研究抑制剂与酶的相互作用机制。为基于结构的MMPs及APN抑制剂的可持续研究提供相关科学依据

基质金属蛋白酶(MMPs)和氨肽酶N(APN)都是含金属锌离子的金属蛋白酶，通过降解细胞外基质和促进肿瘤新生血管的形成而促进肿瘤细胞的生长和转移。本研究根据MMPs 和APN的三维空间结构解析，借助计算机分子模拟技术，利用生物电子等排体原理和前药原理，采用多样性导向合成方法设计合成了结构多样性的小分子类肽拟药库，建立了灵敏度、准确度高的荧光底物法进行拟药库的快速活性筛选；抗增殖活性采用慢粒白细胞株K562，乳腺癌细胞株MDA-MB-231，结肠癌细胞株HT29，肝癌细胞株Hep G2、肺癌细胞A549和前列腺癌细胞PC-3。研究结果显示：部分目标化合物显示了较强的抑酶活性及抗肿瘤细胞增殖活性。已经作为设计和开发MMPs和ANP抑制剂的先导化合物，具有非常高的研究价值。构建了具有较高预测能力的APN抑制剂的3D-QSAR模型，同时采用分子对接和分子动力学方法研究抑制剂与酶的相互作用机制。结合自由能分解结果显示：配体与金属锌离子的螯合对稳定蛋白-配体复合物起关键作用。