炎症小体活化过程中的NF-κB 信号新环路及其可供药物调控的关键节点

Our Previous study found that the inflammatory environment could lead to the disorders of bile acid metabolism and positively regulate the inflammasome, Also andrographolide, an anti-inflammatory compound, induced mitochondrial autophagy and negatively regulated inflammasome. We first found a new regulating circuit containing NF-kB. We plan to explore the role of new circuit in colitis-cancer transformation and the key nodes that can be regulated by drugs. Our research include three aspects: 1) Investigate the correlation between bile acids and the colitis-cancer progression in inflammatory environment; The signaling pathways of the bile acids metabolism regulated by inflammation; The mechanism that bile acids prevent inflammation restoration via activating the inflammasome. 2) Confirm the new circuit of TRAF6/IKK/Parkin. To clarify the molecular mechanisms of mitophagy-NLRP3 regulated by TRAF6; to reveal the new circuit whether it can affect NF-κB signaling pathway and the targeting sites that can be regulated by drugs in the circuit. 3) Validate the new circuit in the colitis -cancer transformation. To elucidate the mechanism involved in the new circuit of 5-FU resistance; to observe the correlation of clinical effects of 5-FU combined andrographolide to treat the patients of colorectal cancer and new circuit by clinical trial. This research may provide a new perspective to explain the phenomenon of transformation from inflammation to cancer and provide a new strategy for the prevention and treatment of colitis-associated colon cancer.

前期研究发现炎症环境导致胆汁酸代谢紊乱、正调控炎症小体信号，而抗炎化合物穿心莲内酯则诱导线粒体自噬、负调控炎症小体信号，并首次发现NF-κB信号的新调控环路。本研究基于这正反调控的2个小分子发现的新环路，探讨新环路在结肠炎-癌转化中的作用及其可供药物调控的关键节点。包括：1）探讨炎症环境下胆汁酸与结肠炎-癌进展的相关关系；炎症调控胆汁酸代谢的信号通路；胆汁酸促进炎症小体信号阻止炎症修复的机理。2）TRAF6/IKK/Parkin新环路的确证；TRAF6调控mitophagy-NLRP3的分子机制；阐明新环路能否影响NF-κB信号、新环路中可供药物调控的位点等。3）结肠炎及炎-癌转化中上述新环路的验证；阐明新环路参与5-FU耐药的机制；临床试验观察穿心莲内酯联合5-FU对结肠癌的疗效及与新环路的相关性。本研究可为炎症向癌症转化的解释提供新的视角，为结肠炎相关结肠癌的预防和治疗提供新的策略。

胆汁淤积是败血症的并发症之一，临床患者血清中的胆汁酸水平升高与败血症的致死率有很大的相关性。尽管如此，胆汁淤积是如何加重感染性休克的机制还并不清楚。基于体内外感染模型，我们证明了内毒素血症伴随FXR-胆汁酸代谢调控障碍、阐明胆汁酸与ATP协同作用激活炎症小体NLRP3是胆淤加重感染性休克的重要机制。通过使用治疗胆汁淤积的药物消胆胺，可以减轻内毒素血症导致的休克，进一步的研究证明法尼醇受体FXR可通过与NLRP3直接结合对其进行负向调节。FXR基因敲除的小鼠对内毒素血症休克更敏感，而FXR过表达可以改善小鼠生存率。这些证据说明核受体FXR可以通过双重作用调控NLRP3调控败血症的病理进程，FXR很可能成为治疗胆汁淤积型败血症的靶标；穿心莲内酯是穿心莲的主要活性成分之一，有显著的抗病毒、抗菌、抗炎等作用。我们考察了穿心莲内酯对多种炎症模型包括败血症、结肠炎、痛风和肺炎的作用，发现穿心莲内酯具有很好的治疗效果。进一步的，我们阐明了穿心莲内酯通过作用于其靶蛋白P110，诱导线粒体自噬的发生进而抑制NLRP3炎症小体活化的机制，为穿心莲内酯临床应用拓展提供了理论依据，丰富了NLRP3调控的分子网络，并为NLRP3炎症小体相关疾病的临床治疗提供了新的思路；在晚期结肠癌的治疗中，化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）起到非常重要的作用，但它的耐药问题亟待解决。文献报道和我们前期工作都发现肿瘤微环境中NLRP3炎症小体出现活化并可能导致5-FU耐药。我们从炎症小体的角度对5-FU长期刺激肿瘤细胞后诱导发生耐药过程中信号通路进行分子机理和调控机制的研究，基于穿心莲内酯通过诱导耐药逆转与5-FU的协同作用，我们设计展开临床试验，探讨5-FU加穿心莲内酯在晚期结肠癌患者治疗中的协同作用及其耐药逆转作用，联合用药组较单用5-FU组疾病控制率提高30%。本研究为炎症向癌症转化的解释提供了新的视角，为结肠炎相关结肠癌的预防和治疗提供了新的策略。本项目共发表标注91429108资助的期刊论文14篇，获批专利1项。