结肠炎癌性转化中磷酸酶SHP-2的作用及其与相关信号通路的交联机制

慢性炎症过程中炎性因素与其抑制因素（如NF-kappaB, STAT3 与SHP-2）构成了复杂的互为调控网络，是炎症向非可控性发展的重要内容。本课题拟通过采集结肠炎、结肠癌不同分期的临床患者样本考察炎性因素的时程变化，及与结肠炎（癌）进程和转归的相互关系，并在动物模型和细胞模型中确认结肠炎慢性化持续及其恶性转化过程中的主要关联物质，从中提炼出磷酸酶SHP-2与NF-kappaB、STAT3信号通路间的交联事件；应用SHP-2的小分子激动剂或抑制剂以及过表达、基因敲低或敲除、免疫共沉淀和蛋白组学等方法，阐明炎-癌转化过程中SHP-2与NF-kappaB或 STAT3信号通路的相关关系、相互作用蛋白及其所处的位置；通过上述化学干预或基因操纵的方法处理SHP-2及其交联通路，观察对慢性结肠炎及相关结肠癌的靶向治疗效果。上述研究可为阐明结肠炎恶性转化的关键因素、发现防治药物的靶点奠定基础。

SHP-2是具有广泛作用的蛋白酪氨酸磷酸酶，对不同的细胞功能的不同调控使得其在炎症、肿瘤等整体病理中发挥的作用不甚明了。我们的研究阐明了SHP-2对T细胞的功能调控及其对炎症及肿瘤转化过程的影响及机理，揭示了SHP-2对炎症-肿瘤复杂网络的不同层次的调控作用-影响不同细胞的不同信号通路并产生不一样的效应。T细胞中SHP-2的缺失导致了急性结肠炎的加重，同时我们也观察到AOM+DSS 慢性模型中，敲除鼠中的炎症依然是加重的，然而此加重的结肠炎却最终导致了模型中结肠癌发生的减少：肿瘤数目减少、大小减小、增殖减弱、凋亡增加。进一步我们发现由于 SHP-2 的缺失促进了CD4+ T 细胞IFN-γ的分泌，增强了CD8+ T细胞的杀伤功能。为阐明IFN-γ在SHP-2缺失导致的肿瘤抑制中的作用，我们采用了 IFN-γ抗体中和及IFN-γ受体敲除的方法来反证。当敲除小鼠结肠组织中IFN-γ的含量被中和抗体显著抑制及IFN-γ受体敲除后，SHP-2 缺失导致的肿瘤抑制作用也基本消失。这部分的研究结果与通常认为的结肠炎促进结肠癌的发生有一定的矛盾，但这却提示我们不能忽略机体自身免疫力在抑制肿瘤过程中的重要作用。同时，基于上述基础研究发现了能通过调控SHP-2从而发挥独特抗炎作用的化合物Fusaruside。Fusaruside可以选择性抑制IFN-γ/STAT1信号而不影响其他STAT信号，基于这种选择性，发现其可活化磷酸酶SHP-2，令人感兴趣的是，SHP-2并非进核发挥针对p-STAT1的去磷酸化作用，而是将非磷酸化形式的STAT1扣押在胞浆从而阻止其被IFN-γ受体招募并活化。Fusaruside的这种独特作用可显著改善炎症性肠病的发生发展，为从结肠炎出发调控结肠癌提供了新的工具。本项目共发表标注91129728资助的SCI论文8篇，其中3篇发表在影响因子大于5的刊物上，1篇发表在影响因子大于10的刊物上。