γ-分泌酶各组分基因的转录调控及其对γ-分泌酶活性的选择性影响

造成老年性痴呆（AD）的一个重要原因是大脑中Aβ的过量产生和堆积。Aβ的前体蛋白APP在其细胞分泌途径中，可以被β-和γ-分泌酶依次水解，从而产生Aβ。决定Aβ产生的γ-分泌酶是一个高分子量的复合体，包括至少四个膜蛋白：Presenilins，Nicastrin, APH-1和PEN-2。对γ-分泌酶活性的抑制是AD治疗的一个研究热点。但γ-分泌酶的底物除了APP以外，还包括Notch等一些具有重要生理功能的蛋白，因此需要研究能选择性抑制γ-分泌酶对APP水解活性的途径。本项目将从转录调控这一极其重要但却在国内外AD领域研究不多、竞争相对不那么激烈的方面着手，充分利用我们研究组已有的优势和条件，系统探讨γ-分泌酶各组分基因的表达调控及其对γ-分泌酶活性的影响，并研究如何通过转录调控来选择性地影响γ-分泌酶对不同底物的酶活性，为AD病理学机制的研究和开发治疗AD的新药提供新的思路。