基于NF-κB信号通路的云南蕊木中抗系膜增生性肾小球肾炎活性成分的发现及机制研究

NF-κB signaling pathway plays a crucial role in the development and progression of mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN). The development of anti-MsPGN drugs based on this pathway is the most likely to achieve a breakthrough. In our previous study, it was found that the total extract and dichloromethane fraction of Kopsia officinalis could significantly inhibit the proliferation of rat glomerular mesangial cells, and a series of novel monoterpene indole alkaloids possessing ten-membered lactam ring were isolated from the dichloromethane fraction. Molecular docking showed that these components had potential IκB kinase-β inhibitory activity. On the basis of previous studies, this project will continue to rapidly identify and isolate the monomers and synergistic components with anti-MsPGN activity using active tracing, on-line analysis and chemometrics methods. The anti-MsPGN mechanism based on NF-κB signaling pathway will be detailed discussed at cell and molecular levels. This project is of great significance to the comprehensive development and utilization of national medicinal plants and the development of anti-MsPGN drugs with independent intellectual property rights.

NF-κB信号通路在系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）的发生、发展过程中起着关键作用，以该通路为靶点进行抗MsPGN药物研究最有可能获得突破性进展。前期实验中发现云南蕊木总提物及二氯甲烷萃取部位能显著的抑制大鼠肾小球系膜细胞增殖，并从二氯甲烷活性部位初步分离得到一系列结构新颖的具有十元内酰胺环的单萜吲哚生物碱，分子对接显示该类成分具有潜在的IκB激酶-β抑制活性。本项目拟在此基础上，以活性追踪、在线分析、化学计量学相结合的方法，快速发现和靶向分离抗MsPGN活性单体成分及药效组分，并从细胞和分子水平研究活性成分对NF-κB信号通路的影响，探讨其抗MsPGN作用机制。本项目对我国民族药用植物的综合开发利用和自主知识产权的抗MsPGN药物研制具有重要意义。

系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)是我国发病率较高的一种肾脏疾病，已成为慢性肾衰及尿毒症的主要原发病。有效的抗MsPGN活性成分发现及药物研发具有较为重大的意义。从中药或民族药中寻找抗MsPGN活性成分，是现在天然药物化学科研工作者关注的热点。云南蕊木是傣族民族药物，具有结构新颖且抗炎、免疫抑制活性显著的单萜吲哚生物碱类成分。课题组从云南蕊木枝叶及果实中共分离鉴定35个化合物（生物碱类31个），7个新的吲哚生物碱化合物（1个新骨架化合物）对其中26个单体测试了抑制肾小球系膜细胞增殖活性，对其中27个成分测试了肾小球足细胞损伤保护作用，发现1个化合物具有抑制系膜细胞增殖活性；5个成分具有较好足细胞损伤保护作用；同时对奶子藤中单萜吲哚生物碱类成分进行了研究，得到28个成分，其中新化合物10个，并测试了抑制肾小球系膜细胞增殖活性，同时，对其中13个成分测试了肾小球足细胞损伤保护作用，发现2个化合物具有显著的抑制肾小球系膜细胞增殖活性，2个化合物具有显著的足细胞损伤保护作用。以上研究首次发现单萜吲哚生物碱类成分在系膜增生性肾小球肾炎及糖尿病肾病具有较好的应用潜力，具有进一步的开发价值。已发表4篇论文，其中SCI论文2篇，申报国家发明专利2项，其中授权1项；获山东省高等学校科学技术奖一等奖1项；接收联合培养硕士研究生3人，已毕业1人。上述研究进展已基本实现了任务书的预期目标。