新型肝细胞刺激因子HPPCn及其相关信号分子在肝癌发生发展过程中的作用与机制研究

HPPCn是本项目组发现的一个新型肝细胞刺激因子，前期研究发现HPPCn能够特异促进肝细胞的DNA合成和肝脏再生。进一步研究表明，HPPCn的表达和活性与肝癌的发生发展密切相关。HPPCn在肝癌细胞中呈高表达，在肝癌患者的癌组织和血清中表达呈阳性；重组HPPCn蛋白能够促进肝癌细胞增殖，抑制肝癌细胞凋亡，促进肝癌细胞迁移；HPPCn能够激活肝癌细胞中MAPK、Jak-stat以及SPK（磷酸鞘氨醇激酶）信号通路，并通过激活SPK、MAPK信号通路上调Mcl-1的表达，从而抑制肝癌细胞凋亡。但HPPCn及其信号分子与肝癌发生发展的关系并不十分清楚。本课题主要通过建立细胞及转基因动物模型，并结合临床肝癌病人的标本观察，从体内和体外系统阐明HPPCn在肝癌细胞增殖、凋亡、恶性转化过程中的作用以及与肝癌发生发展和多药耐药形成的关系。结果将进一步揭示肝癌发生的分子机制，并为肝癌的治疗提供新的靶点。

原发性肝癌流行性广、病程短、病死率高，是严重危害人类健康的重大疾病。大量研究表明肝癌的发生和发展与多种生长因子（如HGF、EGF、VEGF 等）的异常表达和细胞信号的异常激活密切相关。HPPCn（Hepatopoietin Cn）是我们分离鉴定的一个具有刺激肝细胞生长活性的新型生长因子，已取得的研究结果表明HPPCn 及其激活的鞘氨醇激酶（Sphingosine Kinase, SPK）信号系统与肝癌的发生和发展密切相关，可能成为肿瘤治疗的新靶点。本课题主要围绕HPPCn 及其相关的信号系统，通过建立细胞及转基因动物模型，并结合临床肝癌病人的标本观察，着重解决HPPCn表达与肝癌预后的关系问题；HPPCn 与肝癌发生发展的关系以及HPPCn 及其相关信号分子影响肝癌细胞凋亡、侵袭以及耐药的作用及机制。经过4年的研究，得到以下研究结果：（1）组织芯片和54例肝细胞癌患者肝癌组织和癌旁组织中HPPCn表达与肿瘤特性及病人预后的相关性研究显示HPPCn其阳性表达与样本中血管浸润及细胞分化程度密切相关，且与病人的低存活率明显相关。（2）利用HPPCn转基因小鼠的肝癌诱发模型以及原位和皮下移植瘤模型证实了HPPCn高表达可显著促进肝癌细胞的生长，HPPCn干涉则抑制了肿瘤的生长和转移。（3）同时我们揭示了HPPCn分别通过调控SphK1/S1P信号，HIF-2a信号以及miR17-92信号促进肝癌细胞的转移、耐药和生长复发的分子机制。